26/11/2014: Comunicato Stampa AriSLA

ARISLA RADDOPPIA I FINANZIAMENTI PER NUOVI PROGETTI DI RICERCA SULLA SLA ANCHE GRAZIE ALLE DONAZIONI DELL’ICE BUCKET CHALLENGE

IL PRESIDENTE MELAZZINI: “DESTINEREMO 2,1 MILIONI DI EURO A 15 PROGETTI INNOVATIVI RISULTATI VINCITORI DEL NOSTRO BANDO 2014: SIAMO MOLTO SODDISFATTI DEI RICERCATORI ITALIANI E PRONTI A LANCIARE ‘ICE BUCKET CALL 2015’”

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Milano, 26 novembre 2014 – AriSLA – Fondazione Italiana di ricerca per la SLA finanzierà tutti i progetti di ricerca scientifica sulla SLA giudicati meritevoli di finanziamento dalla Commissione scientifica internazionale del Bando 2014, in totale 15, grazie anche alle donazioni dell’Ice Bucket challenge, raccolte da AISLA Onlus, Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica, da 31 anni impegnata nell’assistenza delle persone con SLA e nel sostegno della ricerca su questa patologia. Sarà di oltre 2,1 milioni di euro l’investimento economico complessivo erogato per tutti i nuovi progetti promossi dalla Fondazione AriSLA, che così raddoppia le risorse stanziate e il numero di studi supportati rispetto all’anno scorso.

PRESIDENTE MELAZZINI: “ABBIAMO RISPOSTO ALL’URGENZA DEI PAZIENTI”

“La risposta quest’anno da parte dei ricercatori è stata davvero molto forte – afferma Mario Melazzini, Presidente di AriSLA - e per questo motivo abbiamo deciso di finanziare tutti i progetti giudicati meritevoli dalla Commissione di valutazione internazionale della Fondazione. Un importante risultato che abbiamo potuto ottenere grazie anche al fondamentale contributo delle donazioni provenienti dalla campagna “Ice Bucket Challenge”. Abbiamo voluto, insieme a tutti i nostri Soci Fondatori – prosegue Melazzini – rispondere all’urgenza sentita dalla comunità dei pazienti di accelerare la conoscenza sulla malattia e di incrementare gli studi sui nuovi potenziali trattamenti terapeutici, investendo il più possibile in una ricerca che porti a dei risultati trasferibili alla pratica clinica. Adesso siamo pronti a lanciare il nuovo bando ‘Ice Bucket 2015′, grazie anche alle donazioni di migliaia di italiani, a cui rinnovo la nostra gratitudine, che hanno deciso di supportare la nostra mission: la lotta alla SLA”.

L’IDENTIKIT DEI 15 PROGETTI DI RICERCA SCIENTIFICA

 I 15 progetti finanziati sono stati selezionati a partire da 133 proposte pervenute e hanno un valore economico che va da 45 mila a 300 mila euro, erogati in un periodo compreso tra i 12 e i 36 mesi. Si parla di due “categorie” di progetti: i “Pilot grant”, ossia idee progettuali fortemente innovative che si propongono di verificare nuove intuizioni nell’ambito della ricerca di base e traslazionale e i “Full grant”, cioè studi valutati come eccellenti per il loro solido background scientifico e per gli obiettivi che si prefigurano.

In concreto, dei 15 progetti finanziati 8 fanno parte della categoria Full Grant e 7 progetti sono Pilot Grant.

Le aree degli studi finanziati fanno riferimento alla ricerca di base, traslazionale e clinica e i temi affrontati si concentrano in particolare sulla comprensione dei meccanismi di tossicità legati alle proteine mutate e responsabili dell’esordio e della progressione della malattia, ma anche sugli aspetti diagnostici e di ricerca di potenziali target terapeutici.

La SLA è una patologia multifattoriale, che non coinvolge esclusivamente il sistema motorio ed i motoneuroni, sebbene queste ultime siano le principali cellule colpite. I progetti AriSLA 2014 affrontano a 360 gradi la malattia, prendendo in considerazione ad esempio il coinvolgimento del sistema nervoso autonomo, che regola le funzioni dell’apparato cardiocircolatorio, digerente e urinario, il cui malfunzionamento ha ricadute importanti sulla qualità dei vita dei pazienti affetti da SLA; i cambiamenti che avvengono nei muscoli dei pazienti, per analizzare i meccanismi di insorgenza e sviluppo della malattia; o ancora il ruolo del sistema nervoso periferico nell’evoluzione della patologia.

Circa l’82% del finanziamento erogato è stato destinato alla categoria dei Full Grant,i quali si orientano anche verso una ricerca clinica e traslazionale, più vicina a capire le problematiche dei pazienti, a mettere a punto strumenti di diagnosi precoce della malattia e a studiare il ruolo e l’attività di proteine in vista di potenziali nuovi approcci terapeutici.

Ai Pilot Grant invece viene affidato il compito di esplorare strade innovative per la conoscenza dei meccanismi di esordio e sviluppo della SLA, attraverso la ricerca di base. In particolare i progetti finanziati affrontano il tema dell’epigenetica ed il coinvolgimento del sistema immunitario nello sviluppo della SLA.

Il finanziamento erogato attiva 23 nuovi gruppi di ricerca sparsi su tutto il territorio nazionale e concentrati nelle città di Milano, Modena, Napoli, Pavia, Roma, Sassari e Trieste.

I nuovi gruppi di ricerca vanno ad aggiungersi ai 74 gruppi e agli oltre 154 ricercatori che AriSLA ha supportato dal 2009, investendo in attività di ricerca 6,5 milioni di euro.

Si tratta di numeri significativi per una malattia rara come la SLA, per la quale non ci sono ancora terapie risolutive, né marcatori diagnostici precoci. Anche la comprensione delle cause di insorgenza, solo in parte riconducibili a fattori genetici, è ancora complessa. In Italia i malati di SLA sono circa 5 mila con una prevalenza di 5-7 casi ogni 100.000 abitanti e con circa 3 nuove diagnosi ogni giorno.

UN PROCESSO DI SELEZIONE DEI PROGETTI CHE PREMIA IL MERITO

Le ricerche finanziate sono state selezionate dopo un attento processo di valutazione in “peer review”: una metodologia grazie alla quale un Comitato Scientifico Internazionale di esperti giudica le proposte progettuali secondo criteri di scientificità, oggettività e merito, escludendo ogni conflitto di interesse. Questo modello non solo dà garanzia di terzietà nella scelta dei progetti da finanziare ma, in particolare, mira a valorizzare e premiare la ricerca d’eccellenza, effettuata con metodi rigorosi, fondata su ipotesi innovative e orientata su temi di studio considerati prioritari per la conoscenza ed il trattamento della SLA.

“Solo seguendo e costruendo il percorso di una ricerca basata sul metodo, sul merito,  sulla scientificità e sulla eccellenza e attraverso l’allocazione delle risorse economiche in modo efficiente e trasparente – commenta Melazzini – potremo avere la reale potenzialità di arrivare a sconfiggere la malattia. Il nostro impegno è quello di essere sempre al fianco dei ricercatori, per semplificare, facilitare ed efficientare al massimo il loro lavoro, ma con lo sguardo sempre rivolto alla persona affetta da SLA, che rappresenta uno stimolo continuo per raggiungere nuovi risultati, ma soprattutto è testimone quotidiano di grande speranza per un futuro senza Sla”.

LE RICERCHE FINANZIATE

I Full Grant

Il ruolo delle alterazioni nell’espressione degli RNA nell’insorgenza della SLA. Alcuni geni, come ad esempio FUS e TDP-43, responsabili dell’insorgenza della SLA, svolgono un ruolo importante nel metabolismo delle molecole di RNA, le quali regolano la traduzione del DNA nelle corrispondenti proteine. L’obiettivo di questo progetto è identificare i processi legati all’espressione degli RNA che alterano la funzione e la sopravvivenza dei motoneuroni, utilizzando come modelli cellulari di malattia le Cellule Staminali Pluripotenti indotte (iPSCs) – derivate da cellule della pelle di pazienti – o le Cellule Embrionali Staminali (ESC) – derivate da topi geneticamente modificati e portatori delle corrispondenti mutazioni umane (FUS e TDP-43) – allo scopo di poter comprendere come si inneschi ed evolva la malattia. (“ARCI – RNA circuitries in Amyotrophic Lateral Sclerosis pathogenesis”, Responsabile Scientifico Irene Bozzoni, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma, Full Grant, durata 36 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto ARCI

Il coinvolgimento del Sistema Nervoso Autonomo nella SLA. Negli ultimi anni è stato dimostrato che la SLA è una malattia multisistemica, cioè non interessa esclusivamente il sistema motorio e, infatti, alcune evidenze scientifiche sembrano avvalorare il fatto che vi sia anche un danno a carico del Sistema Nervoso Autonomo (SNA). Tale sistema regola le funzioni di alcuni organi tra cui il cuore e la circolazione del sangue, l’apparato digerente, l’apparato urinario. Lo scopo del progetto è studiare in maniera approfondita la presenza e l’entità di eventuali disturbi del SNA, utilizzando delle metodiche sofisticate di analisi dei segnali cardiovascolari, nervosi e respiratori, oltre che delle scale di valutazione per una completa raccolta dei sintomi e dei segni presenti nei pazienti. Lo studio interesserà 80 pazienti SLA, i cui dati saranno confrontati con quelli ottenuti in 40 soggetti sani. (“CARDINALS – Cardiovascular neural regulation in Amyotrophic Lateral Sclerosis, Responsabile Scientifico Laura Dalla Vecchia, Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, Milano, Full Grant, durata 36 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto CARDI NALS

Quali sono i meccanismi legati alla proteina TDP-43 che causano la SLA? Sebbene recenti scoperte scientifiche abbiano evidenziato un ruolo patologico della proteina TDP-43 sia nei casi sporadici che familiari di SLA, restano ancora molto dibattute alcune teorie sull’attività svolta dalla proteina in condizioni fisiologiche normali. In particolare è ancora del tutto sconosciuta la cronologia degli eventi che coinvolgono tale proteina durante lo sviluppo del sistema nervoso. Scopo del progetto di ricerca è trovare una risposta a tali domande, utilizzando un modello SLA di Drosophila, il moscerino della frutta; risposta che risulta fondamentale per comprendere quali siano gli eventi primari che scatenano la malattia e in quale modo sia possibile agire sull’espressione della proteina TDP-43 per modificare l’andamento e la progressione della SLA.(“CHRONOS – Chronic and Sporadic Mechanisms of TDP-43 Dysfunction”, Responsabile Scientifico Fabian Feiguin, International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology (ICGEB), Trieste, Full Grant, durata 36 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto CHRONOS    

Studio della struttura e delle funzionalità cerebrali nella SLA e in altre malattie del motoneurone tramite risonanza magnetica. La risonanza magnetica (RM) è uno strumento molto promettente per l’identificazione di biomarcatori affidabili per la diagnosi precoce e la valutazione della progressione della SLA, grazie alla sua elevata sensibilità nel rilevare alterazioni dell’encefalo tipiche della malattia e alle sue caratteristiche di non-invasività. In questo progetto verranno sottoposti a RM pazienti affetti da SLA, pazienti con Sclerosi Laterale Primaria, pazienti con Atrofia Muscolare Progressiva e controlli sani, con l’obiettivo di individuare marcatori sensibili e specifici, nelle fasi precoci della malattia, in grado di differenziare i pazienti con diverse malattie del motoneurone anche rispetto ai controlli sani. (“CONNECTALS - Network degeneration in motor neuron diseases (MND): a study of the structural and functional connectomes in amyotrophic lateral sclerosis and other MND”, Responsabile Scientifico Massimo Filippi, Fondazione Centro San Raffaele, Milano, Full Grant, durata 36 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto ConnectALS

Produzione di nuove proteine tramite tecniche di ingegneria genetica da utilizzare per la protezione dei motoneuroni nella SLA. Il progetto di ricerca propone di utilizzare tecniche di ingegneria genetica per produrre nuove molecole in grado di proteggere i motoneuroni dai danni a cui queste cellule sono esposte durante la progressione della SLA. Il progetto si basa sullo studio e sulla manipolazione di un fattore di crescita implicato nello sviluppo embrionale di diversi gruppi di neuroni. Le nuove proteine che il progetto si prefigge di sviluppare si propongono di essere migliori della controparte naturale e di essere prodotte in quantità adeguate all’uso clinico futuro. (“GF_ALS – Genetic engineering to produce new proteins for the protection of MN in ALS”, Responsabile Scientifico Ermanno Gherardi, Università degli Studi di Pavia, Full Grant, 24 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto GF_ALS

Il coinvolgimento nella SLA dei guardiani dell’omeostasi delle proteine. Una delle caratteristiche della SLA è la formazione all’interno delle cellule di aggregati di proteine alterate e di granuli da stress (GS). I GS sono strutture dinamiche che si formano in seguito a stress cellulare e hanno una funzione protettiva della cellula. Lo scopo del progetto è studiare i meccanismi che portano all’accumulo di aggregati proteici e GS, contribuendo a causare tossicità e morte cellulare. L’ipotesi è che i processi che governano il controllo di qualità delle proteine e dei GS siano intimamente connessi e, pertanto, utilizzando diversi modelli cellulari paziente-specifici (fibroblasti, linfoblasti, Cellule staminali pluripotenti indotte – iPSCs) recanti mutazioni in diversi geni, lo studio cercherà di modulare alcune componenti comuni, al fine di identificare nuovi meccanismi che permettano il mantenimento dell’omeostasi delle proteine e dei GS. (“GRANULOPATHY – VCP and autophagolysosomal pathway: guardians of proteostasis and stress granule dynamics. unraveling their implications in ALS, Responsabile Scientifico Serena Carra, Università degli Studi di Modena-Reggio Emilia, Full Grant, durata 36 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto GRANULOPATHY    

Nuove molecole per contrastare la neuroinfiammazione nella SLA. Nelle malattie neurodegenerative con il coinvolgimento del sistema infiammatorio, come la SLA, la comunicazione tra i neuroni e le cellule della microglia, principale difesa immunitaria attiva nel sistema nervoso centrale, viene compromessa. In particolare, il recettore P2X7, localizzato sulla microglia, sembra svolgere un ruolo molto importante in questa comunicazione. Precedenti risultati sperimentali ottenuti dal gruppo di ricerca hanno dimostrato la capacità di un inibitore del recettore P2X7 di ridurre la neuroinfiammazione e migliorare le caratteristiche patologiche della SLA in un modello animale di malattia. Il progetto di ricerca propone di svolgere un’analisi comparata nello stesso modello animale per verificare l’efficacia di due nuovi inibitori del recettore P2X7. (“PATH-FOR-ALS – P2X7 as target for ALS”, Responsabile Scientifico Cinzia Volontè, Istituto di Biologia Cellulare e Neurobiologia (IBCN), CNR, Roma, Full Grant, durata 24 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto PATH-FOR-ALS    

Studio di piccoli RNA non codificanti (microRNA) in cellule pluripotenti indotte (iPSCs) derivate da fibroblasti di pazienti SLA. Alterazioni dell’espressione dei microRNA (miRNA), piccole molecole di RNA che non codificano direttamente per proteine, ma sono attive nella regolazione dell’espressione genica, sono state recentemente messe in relazione all’insorgenza della SLA. Il progetto intende studiare il loro ruolo nello sviluppo della malattia, utilizzando un modello cellulare molto promettente: le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs). Le iPSCs permettono di ricreare in laboratorio le caratteristiche paziente-specifiche della malattia e riprodurre l’eterogeneità dei pazienti SLA. L’obiettivo di questo progetto è identificare le differenze paziente-specifiche per quanto riguarda i miRNA e verificare se la modulazione di questi piccoli RNA possa avere un effetto neuroprotettivo sui motoneuroni differenziati, a partire da iPSCs di pazienti SLA.(“smallRNALS – The role of dysregulation of small RNAs and proteomic analysis of patient-derived induced pluripotent stem cells” – Responsabile Scientifico Stefania Corti, Università degli Studi di Milano, Full Grant, durata 36 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto smallRNALS

I Pilot Grant

TDP-43 e la regolazione dell’espressione genica nella SLA. L’obiettivo del progetto è quello di ampliare le conoscenze legate al ruolo della proteina TDP-43 nell’insorgenza e nella progressione della SLA, in particolare in relazione all’interazione di TDP-43 con alcuni fattori in grado di modificare e regolare l’espressione di un gran numero di geni. Questi fattori sono chiamati epigenetici e hanno la funzione di portare delle modifiche chimiche a carico del DNA, le quali non determinano cambiamenti nella sequenza dei nucleotidi che lo compongono, ma in questo modo esse regolano lo stato di attivazione funzionale dei geni e, quindi, la produzione di proteine. Attraverso l’uso di modelli cellulari e animali il progetto verificherà il coinvolgimento delle interazioni tra TDP-43 normale o mutata e alcuni fattori epigenetici – per esempio le istone deacetilasi – nel determinare l’insorgenza e la progressione della SLA. (“ALSHDCA1 – HDAC1 TDP43 interaction: implication for ALS, Responsabile Scientifico Claudia Crosio, Università degli Studi di Sassari, Pilot Grant, durata 12 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto ALSHDAC1

Attivazione e funzionalità delle cellule dendritiche nella SLA. Le cellule dendritiche (DC) sono cellule chiave del sistema immunitario innato capaci di indurre altre cellule, come i macrofagi e la microglia, ad assumere caratteristiche pro-infiammatorie o antinfiammatorie, promuovendo o meno la progressione della malattia. Esse svolgono inoltre un ruolo chiave nella rimozione degli aggregati tossici. Studi recenti hanno evidenziato un chiaro ruolo dell’infiammazione cronica sistemica nell’influenzare i processi neurodegenerativi nella SLA e hanno dimostrato la presenza di cellule dendritiche funzionalmente alterate nel sangue periferico di pazienti, più inclini a spingere verso un’attivazione pro-infiammatoria le cellule del sistema immunitario. Il progetto vuole comprendere il ruolo delle cellule dendritiche circolanti nel sangue di pazienti affetti da SLA, in relazione allo stadio della malattia, e studiare come e quando queste cellule si attivano e cominciano a produrre segnali pro-infiammatori.(“DC-ALS– Activation state and functionality of dendritic cells from peripheral blood of ALS patients”, Responsabile Scientifico Francesca Granucci, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Pilot Grant, durata 12 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto DC-ALS

Il “precondizionamento”: un nuovo modello per lo studio della SLA. Con il termine precondizionamento (PC) si intende il fenomeno grazie al quale un organo, in seguito all’esposizione a stimoli dannosi subliminali, è in grado di sviluppare un processo di adattamento che lo protegga da successivi attacchi di maggiore entità. Alcuni risultati preliminari hanno suggerito la possibilità di ottenere un certo grado di protezione in modelli animali di SLA, utilizzando come stimolo precondizionante bassi dosaggi dell’aminoacido BMAA, ottenuto dai semi di cycas, il cui utilizzo è stato collegato all’insorgenza della SLA tra gli abitanti dell’isola di Guam nel Pacifico, che erano soliti cibarsi della farina prodotta dai semi contenenti questo aminoacido. L’obiettivo del progetto di ricerca è caratterizzare il primo modello di precondizionamento nella SLA, al fine di identificare nuovi potenziali target. (“CONSLA – Setting of a new preconditioning model for Amyotrophic Lateral Sclerosis, Giuseppe Pignataro, Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Pilot Grant, durata 12 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto CONSLA

Il contributo del muscolo nella patogenesi della SLA. La maggior parte degli studi volti a comprendere l’eziologia della SLA si sono concentrati fino ad ora sull’analisi del motoneurone, senza considerare i cambiamenti che avvengono invece nel muscolo, spesso antecedenti rispetto all’insorgenza dei primi sintomi. Il progetto intende studiare nel muscolo di pazienti affetti da SLA i meccanismi alla base della degenerazione, partendo dall’analisi di una classe di enzimi che controllano il processo di trascrizione del DNA in proteine, chiamati istone deacetilasi (HDAC), i cui inibitori sono stati recentemente proposti per il trattamento di alcune malattie neurodegenerative. L’inibizione delle istone deacitilasi verrà effettuata, oltre che mediante inibitori esistenti delle HDAC, anche utilizzando alcune molecole che mimano l’azione dei microRNA, piccole molecole endogene di RNA implicate nella regolazione dell’espressione genica, in grado di silenziare in maniera specifica alcuni geni. (“EpiALS – Study of the role of epigenetic regulators in the pathogenesis of ALS”, Responsabile Scientifico Camilla Bernardini, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Pilot Grant, durata 12 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto EpiALS

Studio del sistema nervoso periferico nella progressione della SLA. La degenerazione delle fibre nervose all’interno dei nervi periferici è uno degli effetti più precoci della SLA ed una delle principali cause di debolezza muscolare nei pazienti affetti da questa malattia. Recentemente, il gruppo di ricerca ha sviluppato e validato il prelievo del nervo otturatorio, che innerva una buona parte dei muscoli della coscia, al fine di supportare una diagnosi certa ed affidabile fin dalle fasi più precoci della patologia. L’obiettivo di questo studio è identificare i meccanismi che agiscono all’interno del sistema nervoso periferico determinando la progressione della malattia stessa e la perdita delle fibre nervose nella SLA. Per identificare le differenze presenti tra pazienti SLA e pazienti affetti da altre neuropatie verranno analizzati tessuti umani. (“EX ALTA – EXploring the peripheral nervous system path to unravel Amyotrophic LaTerAl sclerosis”, Responsabile Scientifico Angelo Quattrini, Fondazione Centro San Raffaele – Milano, Pilot Grant, durata 12 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto EX ALTA

SMA e SLA: una base comune porta alla degenerazione dei motoneuroni? Una proteina chiamata SMN è fondamentale per la regolazione di alcuni aspetti chiave del metabolismo degli RNA, le molecole che regolano l’espressione dei geni, permettendo la traduzione delle informazioni presenti nel DNA in proteine. Inoltre SMN è implicata nella Atrofia Muscolare Spinale (SMA), una malattia che come la SLA colpisce in maniera selettiva i motoneuroni. Il gruppo di ricerca ha precedentemente dimostrato che SMN interagisce con la proteina FUS, coinvolta nell’insorgenza di alcune forme familiari di SLA. L’ipotesi è che queste due proteine cooperino nel regolare il metabolismo dell’RNA e, quindi, che il danno o una mutazione a carico di una delle due proteine causi la degenerazione dei motoneuroni.(“FUSMALS – Functional Interaction of FUS with SMN as a common pathogenic pathway for motor neuron diseases”, Responsabile Scientifico Mauro Cozzolino, Istituto di Farmacologia Traslazionale, CNR Roma, Pilot Grant, durata 12 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto FUSMALS

Modulazione del Sistema Immunitario nella SLA. Le cellule della microglia sono cellule del sistema immunitario che costituiscono la prima e principale difesa immunitaria attiva nel sistema nervoso centrale. Nella SLA la presenza di danno a livello dei motoneuroni le rende costantemente attive. Recentemente è stato dimostrato che la produzione di molecole tossiche da parte delle cellule microgliali dipenda da alterazione di membri della famiglia di NF-kB, un fattore trascrizionale che determina la trascrizione del DNA e che causa il rilascio delle molecole tossiche attraverso il controllo dell’espressione delle proteine. Allo scopo di bloccare questo processo, il gruppo di ricerca propone di utilizzare particolari microRNA, ovvero piccoli RNA in grado di bloccare la traduzione delle proteine, che a loro volta regolano i membri della famiglia di NF-kB, per poter modulare la produzione di molecole tossiche o neuroprotettive. (“MAMMALS – MiRNAs as Microglia Modifiers For ALS”, Responsabile Scientifico Chiara Parisi, Istituto di Biologia Cellulare e Neurobiologia (IBCN), CNR, Roma, Pilot Grant, durata 12 mesi). Vedi in dettaglio il Progetto MAMMALS

 Vedi in dettaglio le schede dei progetti

Full Grant

 Pilot Grant

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