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Aggiornamenti emersi dal Meeting ENCALS 15.17 maggio 2019 – Tours, FR

La panoramica sullo stato dell’arte della ricerca sulla SLA, presentata al meeting dell’European Network to cure ALS – ENCALS (15-17 maggio 2019, Tours, Francia) da ricercatori provenienti da tutto il mondo, ha mostrato l’attuale fermento che pervade la comunità scientifica che si occupa della malattia. Oltre 400 ricercatori internazionali, tra i quali moltissimi giovani, hanno ascoltato e discusso le numerose novità emerse che hanno riguardato sia la ricerca di base, dai nuovi strumenti della genetica ai meccanismi che sottendono all’insorgenza della SLA, sia la ricerca epidemiologica e clinica, passando per lo studio di nuovi modelli e l’identificazione di nuovi biomarcatori di malattia.

La genetica

Il meeting si è aperto con una lettura magistrale del Prof. Guy Rouleau, della McGill University Health Centre, Canada, che ha presentato CAPTUREALS (Comprehensive Analysis Platform To Understand, Remedy, and Eliminate ALS), un’iniziativa di ricerca attualmente in fase di sviluppo da parte di ALS Canada, l’associazione dei pazienti SLA canadese. La piattaforma ha l’obiettivo di raccogliere informazioni biologiche delle persone con SLA, analizzando sequenze dell’intero genoma, proteine, espressione genica, epigenetica e metaboliti biochimici per lo sviluppo di farmaci e trattamenti personalizzati. La discussione ha fatto emergere la necessità di attivare e sviluppare collaborazioni internazionali che permettano di unire risorse umane ed economiche nella ricerca sulla SLA, le cui caratteristiche di eterogeneità e multifattorialità richiedono attività congiunte e coordinate.   

Esempio dell’impegno a livello internazionale in questa direzione è il Project MinE, un’iniziativa di ricerca su vasta scala che si propone di mappare i profili dell’intero DNA di almeno 15.000 persone affette da SLA e confrontarli con i profili del DNA di 7.500 soggetti di controllo per scoprire le associazioni tra le variazioni specifiche dei geni e la SLA. Ricercatori afferenti a diversi centri europei hanno proposto nuove metodologie per analizzare l’enorme quantità di dati derivati dal sequenziamento dell’intero DNA ed indagare il contributo multigenico nella SLA, derivante dall’interazione tra diverse alterazione genetiche che insieme possono portare allo sviluppo e alla progressione della malattia e che possono essere individuate grazie alle nuove tecnologie disponibili.

I meccanismi di base

L’identificazione negli ultimi anni di nuovi geni alterati nella SLA ha aperto la strada a numerose indagini sui meccanismi cellulari e molecolari che dalla mutazione genica portano allo sviluppo della malattia. Gli interventi della sessione sui meccanismi di base hanno discusso, appunto, il ruolo che le mutazioni nei geni C9ORF72, TBK1 e TDP-43 hanno nell’indurre tossicità a livello della cellula e le nuove strategie per modulare e bloccare queste alterazioni.

In particolare due ricercatori italiani, Riccardo Cristofani dell’Università di Milano e Caterina Bendotti dell’Istituto Mario Negri di Milano, hanno aggiornato i presenti sulle proprie ricerche relative alle alterazioni legate alle espansioni nel gene C9orf72. Il dott. Cristofani ha discusso la possibilità di ridurre l’aggregazione delle proteine alterate agendo sulla modulazione del sistema di controllo qualitativo delle proteine, un meccanismo intracellulare attraverso il quale la cellula monitora le proteine per garantirne il corretto ripiegamento e quindi la corretta funzionalità. La dott.ssa Bendotti ha indagato l’impatto dell’alterata funzionalità di C9orf72 sull’immunità e l’infiammazione legata alla SLA.

L’epidemiologia

L’epidemiologia è la disciplina biomedica che studia la distribuzione e la frequenza delle malattie ed eventi di rilevanza sanitaria nella popolazione. La complessa interazione tra genetica e ambiente ha dimostrato avere un ruolo molto importante nella SLA e numerosi sono gli studi che hanno cercato di verificare il ruolo dell’esposizione a determinati fattori di rischio nello sviluppo della malattia, sebbene con risultati spesso discordanti. I dati relativi ad un’indagine internazionale sulle caratteristiche di distribuzione, prevalenza, incidenza e fattori di rischio nella SLA sono stati presentati dal Prof. Logroscino dell’Università degli Studi di Bari. Partendo dai dati raccolti in diversi Registri europei di malattia e dal consorzio IHME (Institute for Health Metrics and Evaluation presso la Washington University) “Global Burden of Disease (GBD)”, il professore ha mostrato le differenze a livello internazionale nella diffusione e nell’età di insorgenza della malattia per acquisire nuove informazioni sulla SLA e comprendere meglio come questa si sviluppi e progredisca nel corso del tempo. Tra i diversi interventi della sessione, il dott. D’Ovidio dell’Università degli Studi di Torino ha condiviso alcuni dati preliminari sui fattori di rischi occupazionali e socio-economici nella SLA raccolti con lo studio EUROMOTOR, un progetto europeo che aveva l’obiettivo di individuare nuovi meccanismi causativi e modificanti della malattia.

I modelli di malattia

La mancanza di affidabili modelli di malattia che riproducano le caratteristiche peculiari della SLA è una problematica importante che limita notevolmente lo sviluppo di nuove terapie. Le cellule pluripotenti indotte (iPSC) derivate da fibroblasti di pazienti con SLA rappresentano un promettente modello per le indagini sulla malattia. Utilizzando questo modello la dott.ssa Ferraiuolo dell’Università di Scheffield, UK, ha messo a punto una piattaforma per testare l’attività di nuovi farmaci e molecole su iPSC, differenziate in astrociti e motoneuroni. Tale piattaforma ha la potenzialità di permettere la verifica preliminare della risposta paziente-specifica a determinati trattamenti con lo scopo in futuro di migliorare la stratificazione deli pazienti coinvolti negli studi clinici. Anche la ricercatrice italiana dell’Istituto Auxologico di Milano, dott.ssa Volpe, ha presentato alcuni dati preliminari che suggeriscono la possibilità di utilizzare le iPSCs derivate da alcuni pazienti portatori della mutazione C9orf72 come modello personalizzato per lo studio di questa patologia. La dott.ssa Pasetto dell’Istituto Mario Negri di Milano ha presentato, invece, un nuovo modello messo a punto nel suo laboratorio per studiare le alterazioni cellulari legate alla proteina TDP-43.

I biomarcatori di malattia

Identificare nuovi biomarcatori per la SLA, ossia indicatori biologici, genetici o biochimici che possano essere messi in relazione con l’insorgenza o lo sviluppo di una patologia, è un altro aspetto rilevante per favorire gli studi clinici. Un buon biomarcatore deve dimostrare una correlazione specifica con la malattia e permettere sia di diagnosticarla rapidamente sia di valutarne l’andamento nel tempo e la risposta a trattamenti. Inoltre, deve poter essere determinato con precisione e in tempi brevi. Per la SLA biomarcatori specifici ed affidabili non sono ancora disponibili nella pratica clinica, ma diversi sono in fase di caratterizzazione e validazione. Numerosi sono stati gli interventi che hanno proposto l’utilizzo di miRNA, piccole molecole di RNA attive nella regolazione dell’espressione genica, di neurofilamenti leggeri, proteine del citoscheletro (scheletro cellulare) dei neuroni, e di tecniche di imaging (Risonanza Magnetica  e PET – Positron Emission Tomography) come strumenti diagnostici e di valutazione della progressione della malattia. Il dott. Lunetta del Centro Clinico NeMO di Milano ha presentato alcuni dati relativi alla possibilità di correlare lo stato metabolico, ossia lo specifico consumo di energia, di pazienti con SLA con la velocità di progressione della malattia.

La ricerca clinica

L’ultimo giorno di meeting si è focalizzato sulla ricerca clinica. Il Prof. Meinenger dell’Ospedale Pitié-salpêtrière di Parigi ha aperto la giornata mettendo in luce i limiti e le problematiche delle ricerca clinica sulla SLA partendo dall’analisi dei risultati delle numerose sperimentazioni cliniche effettuate negli ultimi trent’anni. La discussione ha fatto emergere la necessità di affrontare all’interno della comunità clinica il tema dell’estrema variabilità fenotipica dei pazienti e della validazione di nuove scale funzionali standardizzate e biomarcatori affidabili.

Durante la sessione sono stati anche presentati aggiornamenti riguardanti alcuni trial clinici attualmente in corso per la SLA o da poco terminati.

Il dott. Timothy M. Miller della Washington University di St. Louis, USA, ha illustrato i risultati preliminari dello studio clinico di fase I/II con tofersen (BIIB067, precedentemente noto come IONIS-SOD1Rx) sviluppato dall’azienda Biogen, in pazienti SLA con mutazioni della proteina SOD1. Sebbene il trial non sia ancora terminato, l’analisi preliminare dei dati raccolti ha messo in evidenza una diminuzione statisticamente significativa dei livelli di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale dei pazienti trattati e un trend positivo nel rallentare il declino funzionale (misurato con la scala ALSFRS-R), la perdita di forza muscolare e la riduzione della funzionalità respiratoria. La valutazione dell’efficacia del trattamento non era uno degli obiettivi primari dello studio. Il tofersen è un oligonucleotide antisenso disegnato per legare in maniera specifica l’mRNA di SOD1 mutata (l’mRNA è una copia temporanea del gene che serve alla cellula per produrre la proteina) allo scopo di ridurre l’espressione della proteina e rallentare la progressione della malattia. Il trial randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, prevede la partecipazione di 70 pazienti (attualmente ne sono stati reclutati 50) per valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di 4 differenti dosi del trattamento somministrato per via intratecale con puntura lombare, durante 12 settimane. Gli effetti a lungo termine del trattamento sono attualmente oggetto di indagine di un altro trial attivo che ha incluso i pazienti che hanno partecipato agli studi precedenti. Gli incoraggianti risultati preliminari sulla sicurezza del trattamento hanno spinto Biogen ad iniziare uno studio di fase III (VALOR study), sia per confermare i dati di sicurezza sia per valutare l’effetto del trattamento sulla riduzione del declino funzionale in 144 pazienti con mutazioni di SOD1. Il trial randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, con dosi differenti di tofersen, verrà condotto in diversi centri negli Stati Uniti, Canada, Europa incluso un centro italiano. Il termine della sperimentazione è previsto per metà del 2020.

Il dott. Jeremy Shefner, del Barrow Neurological Institute di Phoenix, USA, ha presentato i risultati dello studio clinico di fase II con Reldesemtiv (FORTITUDE-ALS), appena concluso, sponsorizzato dall’azienda farmaceutica Cytokinetics. I primi risultati del trial hanno riportato un trend verso la riduzione del declino della funzionalità respiratoria e della progressione della malattia, anche se le differenze non sono risultate staticamente significative. Perciò lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario. Un’analisi successiva dei dati raccolti, nella quale sono stati considerati i pazienti trattati con tutte e tre le dosi di farmaco, ha mostrato una discreta riduzione nel declino della funzionalità respiratoria e della scala ALSFRS-R di funzionalità, rispetto ai pazienti trattati con placebo, che al momento sostengono l’interesse di Cytokinetics per lo sviluppo del farmaco nella SLA. Il Reldesemtiv è un attivatore selettivo delle troponina, un complesso proteico che modula la contrattilità muscolare, ed aumenta la forza e la potenza del sistema muscolare, rallentando la comparsa della fatica (in particolare dei muscoli che sovraintendono alla respirazione). Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, che è stato condotto in 64 centri negli Stati Uniti, Canada, Australia ed Europa, ha coinvolto 458 pazienti con SLA per valutare la capacità del farmaco di migliorare la funzionalità respiratoria.

La medicina di precisione

Il concetto di medicina di precisione si riferisce all’applicazione di tecnologie e processi per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento di patologie che tengano in considerazione la variabilità individuale del genoma, dell’ambiente e dello stile di vita di ciascuna persona. Questo concetto, molto diffuso in altri ambiti della medicina, ad esempio per le terapie anti-tumorali, potrebbe avere risvolti rilevanti per una malattia rara come la SLA, con meccanismi patogenetici veramente differenti e numerose diversificazioni fenotipiche che a caratterizzano.  

Nuovi approcci di medicina personalizzata sono stati presentati al meeting per la valutazione della potenziale efficacia di terapie innovative o la definizione di nuovi algoritmi per correlare parametri clinici o determinate caratteristiche genetiche con specifiche peculiarità della malattia.

La dott.ssa Paganoni del Massachusetts General Hospital, USA, ha presentato il nuovo modello di piattaforma clinica in sviluppo all’Healey Center for ALS del Mass General Hospital che consentirà di studiare contemporaneamente diversi farmaci in differenti sottogruppi di pazienti SLA, sfruttando le medesime infrastrutture cliniche e tecnologie e quindi ottimizzando i costi di gestione delle singole sperimentazioni. Questa piattaforma vuole essere un modello per accelerare lo sviluppo di trattamenti efficaci per la SLA e rendere più efficiente la gestione degli studi clinici.

 

Da un lato quindi la ricerca deve puntare a individualizzare l’approccio alla malattia considerando le peculiarità di ciascun paziente, mentre dall’altro la comunità scientifica sente sempre più urgente la necessità di coinvolgere in maniera trasversale tutta le aree di indagine e creare network e consorzi che prevedano la gestione standardizzata di metodologie e buone pratiche. 

Le nuove strategie che si stanno delineando per trovare soluzioni alle tante problematiche legate alla SLA potrebbero portare in tempi brevi ad interessanti novità.

 

 

 

 

 

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