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Progetti AriSLA attivi

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GPR17ALS-1' - Nuove strategie per migliorare le funzioni trofiche e le capacità rimielinizzanti degli oligodendrociti nella SLA agendo sul recettore GPR17

Titolo originale: New strategies to enhance the trophic functions and remyelinating abilities of adult NG2-glia in amyotrophic lateral sclerosis via the GPR17 receptor”

 

Responsabile del progetto:

Marta Fumagalli, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano

 

 

Partner:

Tiziana Bonifacino, Sezione di Farmacologia e Tossicologia, Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Genova

 

Valore: 200.000 euro

Durata: 36 mesi

 

Studi recenti hanno dimostrato che la degenerazione dei motoneuroni è strettamente associata a demielinizzazione assonale e a ridotto supporto energetico da parte degli oligodendrociti (OL), le cellule che formano la guanina mielinica che avvolge i motoneuroni, contribuendo ai disturbi neurologici dei pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).
Preservare il supporto trofico degli OL e aumentare le capacità rigenerative dei loro precursori (OPC) può quindi rappresentare un approccio innovativo per il trattamento della malattia. Un regolatore chiave della maturazione degli OPC è il recettore GPR17, espresso specificamente da una sottopopolazione di OPC durante il processo di differenziamento, ma
assente nelle cellule mature. Recenti studi del gruppo di ricerca hanno dimostrato che un incremento di GPR17 è associato a perdita di mielina in diversi modelli sperimentali di neurodegenerazione e che approcci farmacologici che agiscono su questo recettore possono ripristinare la funzione degli OPC e favorire il recupero funzionale. Questi dati preliminari suggeriscono, dunque, che GPR17 possa essere un potenziale bersaglio farmacologico anche nella SLA.

Obiettivo del progetto è valutare l’attività terapeutica di ligandi di GPR17 in modelli murini SOD1G93A analizzando la progressione della malattia e la sopravvivenza. Inoltre, sarà generata una nuova linea cellulare inducibile che permetterà di marcare con la proteina fluorescente GFP gli OPC esprimenti GPR17 e la loro progenie e di seguirli durante la progressione della malattia e dopo trattamento farmacologico. L’efficacia di questo approccio sarà corroborata da analisi immunoistochimiche e di microscopia elettronica.
Infine, il trattamento con ligandi di GPR17 sarà testato anche su cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti SLA. I risultati determineranno l’efficacia di un approccio farmacologico basato su GPR17 nella SLA.

'MUSALS-AChR ' - Studiare i recettori dell'acetilcolina e la rigenerazione muscolare nella SLA per sviluppare
marcatori prognostici e potenziali terapie che ostacolano la progressione della malattia

Titolo originale: Studying acetylcholine receptors and muscle regeneration in ALS to develop prognostic markers and potential therapies hampering disease progression

 

Responsabile del progetto:

Caterina Bendotti, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Milano

 

 

Partner:

Eleonora Palma, Università Sapienza di Roma, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia

Maurizio InghilleriUniversità Sapienza di Roma, Dipartimento di Neurologia e Psichiatria, Centro Malattie Neuromuscolari Rare, Policlinico Universitario Umberto I

 

Valore: 200.000 euro

Durata: 30 mesi

La SLA è una malattia complessa che coinvolge diversi distretti del sistema neuromuscolare. Fino ad oggi, i trattamenti che sono stati indirizzati principalmente a prevenire la perdita dei motoneuroni, non sono riusciti a fermare o attenuare la progressione della patologia. Inoltre, la variabilità nella progressione dei sintomi che caratterizza i pazienti con SLA e la mancanza di marcatori prognostici affidabili rende difficile la valutazione del potenziale terapeutico dei trattamenti.

Recentemente il gruppo di ricerca ha osservato che l’accelerazione dei sintomi in modelli murini di malattia con una differente progressione patologica dipende soprattutto dalla disfunzione delle giunzioni neuromuscolari e da difetti nei meccanismi rigenerativi del muscolo scheletrico. Inoltre, dati preliminari hanno indicato che alterazioni nell’espressione e nella composizione dei recettori nicotinici dell’acetilcolina potrebbero essere implicati nella modulazione della progressione della malattia nei modelli murini e nei pazienti affetti da SLA.
Il ruolo di questi recettori nei meccanismi che regolano la trasmissione neuromuscolare è uncampo piuttosto inesplorato nella fisiopatologia della SLA.

Obiettivo dello studio è indagare attraverso un’analisi multidisciplinare le alterazioni dei recettori per l’acetilcolina e dei processi rigenerativi del muscolo scheletrico in due modelli murini di SLA familiare che mostrano una diversa progressione della malattia, allo scopo di identificare potenziali marcatori prognostici ed eventuali nuovi bersagli terapeutici. Inoltre, in un precedente trial pilota che ha coinvolto una piccola coorte di pazienti SLA è stato osservato un effetto benefico sulla capacità respiratorie del trattamento con il  palmitoylethanolamide (PEA) che agisce tramite la stabilizzazione dei recettori per l’acetilcolina. Per questo si intende convalidare questi risultati nei due diversi modelli murini e indagare il meccanismo di azione del PEA a livello muscolare.

''TRAILER' - Effetti terapeutici della stabilizzazione del retromero nella Sclerosi Laterale Amiotrofica

Titolo originale: Therapeutic effects of retromer stabilization in Amyotrophic Lateral Sclerosis”

 

Responsabile del progetto:

Luca Muzio, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano

 

 

Partner

Pierfausto Seneci, Università degli Studi di Milano

Mario Milani, CNR Istituto di Biofisica, Milano

 

Valore: 200.000 euro

Durata: 36 mesi

La presenza di aggregati proteici e proteine non perfettamente ripiegate è una caratteristica patologica della malattia. Quando i motoneuroni sono sopraffatti da ingenti quantità di specie proteiche alterate che non riescono più a smaltire possono andare incontro a degenerazione. Il complesso del retromero svolge la funzione all’interno della cellula di coordinare diversi processi necessari al riciclo delle proteine. Il retromero è importante per
far sì che le idrolasi (enzimi con la funzione di dissolvere macromolecole) raggiungano la loro destinazione ultima nei lisosomi, vescicole responsabili della degradazione e della distruzione delle componenti cellulari da smaltire. Purtroppo, il sistema del retromero è fortemente ridotto in termine di espressione nei motoneuroni di modelli murini di SLA. Questa
osservazione ha portato il gruppo di ricerca a sviluppare una serie di molecole in grado di potenziare il sistema del retromero, agendo sulle proteine che lo compongono e cercando di stabilizzarle al meglio. Dati preliminari hanno mostrato un soddisfacente recupero delle funzionalità tipicamente alterate in questo modello sperimentale.

Partendo da questi risultati, obiettivo del progetto è quello di approfondire le cause che portano al mancato funzionamento del retromero nella SLA. A questo proposito saranno impiegate anche cellule staminali pluripotenti indotte, derivate da fibroblasti di pazienti con SLA sporadica e familiare. Saranno, inoltre, sviluppate una serie di nuove molecole basate sul composto iniziale che garantiranno un potenziamento dell’azione terapeutica di quest’ultimo, che verranno poi testate in diversi modelli sperimentali.

'NKINALS' - L’interazione tra le cellule Natural Killer, i neuroni motori e le cellule immunitarie nella Sclerosi
Laterale Amiotrofica

Titolo originale: Natural Killer cells Interplay with motor Neurons and immune cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis”

 

Responsabile del progetto: 

Stefano Garofalo, Università Sapienza di Roma, Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia

 

Valore: 60.000 euro

Durata: 12 mesi

Negli ultimi anni è stato dimostrato che la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) non è una malattia che coinvolge unicamente il motoneurone, ma è caratterizzata da un’interazione anormale del motoneurone con cellule immunitarie e glia. Molte cellule immunitarie periferiche invadono il sistema nervoso centrale (SNC) in diversi stadi della malattia anche se il loro coinvolgimento nella progressione della SLA rimane per lo più sconosciuto. Tra le cellule invasive, le cellule Natural Killer (NK) aumentano di numero e frequenza nei pazienti con SLA e in diversi modelli murini di questa malattia. Tuttavia, non sono disponibili informazioni sul ruolo delle cellule NK nella progressione ed insorgenza della SLA.

Poiché le cellule NK possono influenzare sia le risposte immunitarie adattative che innate e modulare lo stato di attivazione delle cellule microgliali residenti nel SNC, l‘obiettivo principale di questo progetto è quello di indagare il ruolo funzionale delle cellule NK nella progressione della patologia. Il progetto studierà i meccanismi dell’interazione bidirezionale delle cellule NK-microglia e NK-motoneurone che si verificano nella SLA. Infatti, le cellule NK infiltranti nel SNC potrebbero, modulando lo stato di attivazione della microglia, danneggiare
direttamente il motoneurone e attivare meccanismi citotossici durante la progressione della malattia. Per la prima volta nella SLA si cercherà quindi di verificare che il motoneurone sia un possibile bersaglio della degenerazione mediata da cellule NK.

'T-A-MN' - Espressione e localizzazione della proteina TDP-43 in seguito all’induzione di stress cellulare in
motoneuroni ottenuti dal differenziamento di cellule staminali pluripotenti di pazienti che presentano la mutazione G376D

Titolo originale: Architecture of cell differentiation, stress-mediated protein expression and transport in iPSC-derived Motor Neurons bearing a pG376D TDP-43 mutation”

 

Responsabile del progetto: 

Vincenzo La Bella, Laboratorio di Neurochimica, Unità di Neurologia, Dipartimento di Biomedicina, Neuroscienze e Diagnostica Avanzata, Università degli Studi di Palermo

 

Valore: 60.000 euro

Durata: 12 mesi

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce le cellule nervose nel cervello e nel midollo spinale. La SLA si può presentare in forma sporadica o familiare. Quest’ultima è caratterizzata da una forte base genetica. Alcuni anni fa è stata identificata una nuova mutazione associata alla SLA, TARDBP G376D,
identificata in numerosi membri di una famiglia del Sud Italia. Da allora il gruppo di ricerca ha collezionato numerosi campioni biologici di diversi membri della famiglia, sia sintomatici, sia familiari sani portatori della mutazione oppure senza mutazione (asintomatici). La relativa proteina, chiamata TDP-43, mostra la sostituzione di un aminoacido che può influenzare le sue funzioni.

Obiettivo del progetto è studiare il ruolo della mutazione TARDBP G376D sulla localizzazione ed espressione della proteina TDP-43 e, più in generale, sulla fisiopatologia della malattia sia in condizioni basali che in seguito all’induzione di stress cellulare acuto e cronico. Per comprendere meglio l’impatto della mutazione sulla malattia, saranno effettuate indagini utilizzando motoneuroni differenziati da cellule staminali pluripotenti
(iPSC), derivate dalle cellule epiteliali sia di soggetti portatori della mutazione, sintomatici ed asintomatici, sia di soggetti sani. La comprensione della fisiopatologia della proteina mutante sarà di grande aiuto nella comprensione della fisiopatologia della SLA, sia sporadica che
genetica, dal momento che la proteina TDP-43 gioca un ruolo importante in entrambe le forme della malattia.

'PotentiALS' - Identificazione e caratterizzazione funzionale di un RNA non codificante associato al gene SOD1: esplorando le potenziali connessioni

Titolo originale: Identification and functional characterization of long non-coding RNA in the antisense direction of SOD1 gene: exploring potential connections”

 

Responsabile del progetto:

Camilla Bernardini, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

 

Valore: 60.000 euro

Durata: 12 mesi

La SLA è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita progressiva dei motoneuroni nella corteccia cerebrale, nel tronco encefalico e nel midollo spinale. Nel 5-10% dei casi la malattia è associata a mutazioni di specifici geni; in particolare, nel 20% delle forme familiari sono state riportate mutazioni nel gene che codifica per la proteina SOD1.

L’ipotesi di questo progetto è che la regolazione dell’attività del gene SOD1 sia in parte controllata da un RNA non codificante, localizzato molto vicino al gene stesso. Il 98% del genoma umano è costituito da sequenze non codificanti che svolgono le loro funzioni nella regolazione trascrizionale e post-trascrizionale dell’espressione genica: in pratica il loro ruolo principale consiste nella regolazione del flusso delle informazioni tra il DNA e le proteine.

Lo scopo principale di questo progetto è quello di sviluppare una strategia mirata a neutralizzare l’effetto dannoso del gene SOD1 attraverso la modulazione di un RNA non codificante responsabile della sua espressione. L’obiettivo è quello di interferire con la sua attività, utilizzando piccole molecole con un’azione mirata, per comprenderne i meccanismi di funzionamento e interferire con il processo di trascrizione della proteina SOD1. I risultati attesi di questo studio, in seguito alla validazione funzionale delle molecole in grado di modulare l’espressione di SOD1, potrebbero porre le basi per il deposito di un eventuale brevetto.

'MLOpathy' - Studio dei meccanismi implicati nel ripristino della funzionalità dei processi di risposta allo
stress e nell’aggregazione di organelli cellulari nella SLA

Titolo originale: Membrane-less organelle pathology in ALS: identification of causes and rescuing factors”

 

Responsabile del progetto:

Serena Carra
Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

 

Partner:

Angelo Poletti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari (DiSFeB), Università degli Studi di Milano

Orietta Pansarasa, Centro di Genomica e post-Genomica della Fondazione Mondino Istituto Neurologico Nazionale IRCCS, Pavia

 

Valore: 240.000 euro

Durata: 36 mesi

Il gruppo di ricerca con un precedente Full Grant finanziato da AriSLA (Granulopathy – 2014) ha dimostrato come proteine alterate, incluse quelle mutate nella SLA, si accumulino in complessi ribonucleoproteici, detti granuli da stress (GS), convertendoli in uno stato aggregato disfunzionale. Inoltre hanno verificato come sia possibile evitarne l’accumulo, ripristinando dinamismo e funzionalità dei GS, tramite l’azione sul sistema cellulare di controllo di qualità proteico (PQC). Su queste premesse, è stato ipotizzato che proteine chaperoni (la cui funzione predominante è la prevenzione dell’aggregazione di proteine mal ripiegate, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni di stress) e farmaci anti-depressivi che agiscono stimolando l’autofagia potrebbero promuovere la rimozione di queste proteine alterate o mutate ed avere effetti sinergistici contro la SLA. Il progetto si basa su alcuni dati preliminari che mostrano come anche altri organelli nucleari senza membrana (MLO), il cui dinamico assemblaggio /disassemblaggio sono essenziali per garantire risposte cellulari e di adattamento allo stress, siano vulnerabili alle alterazioni proteiche, come avviene per i GS. Inoltre, le stesse proteine chaperoni che mantengono il buon funzionamento dei GS hanno dimostrato avere un’azione anche su questi MLO nucleari.

MLOpathy ha l’obiettivo di studiare come proteine alterate o mutate associate alla SLA siano in grado di convertire MLO nucleari in aggregati, come questo evento induca tossicità cellulare, e come esso possa essere legato a disturbi del trasporto nucleare, tipici della malattia. Sarà inoltre investigato se la combinazione di farmaci che ripristinano la funzionalità dei GS possa proteggere anche gli MLO nucleari, promuovendo la vitalità cellulare, utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) e cellule di pazienti SLA.

'Target-RAN' - Identificazione di piccole molecole in grado di modulare il processo anomalo di traduzione
delle sequenze ripetute dovuto a mutazioni del gene C9ORF72

Titolo originale: Targeting RAN translation in ALS”

 

Responsabile del progetto:

Alessandro Provenzani
CIBIO – Università degli Studi di Trento

 

Partner:

Angelo Poletti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari (DiSFeB), Università degli Studi di Milano

 

Valore: 240.000 euro

Durata: 36 mesi

Molte malattie neurologiche e neuromuscolari, come le forme di SLA legate a mutazione del gene C9ORF72 e la Demenza Frontotemporale (C9-ALS/FTD), sono causate da diversi tipi di espansioni di sequenze ripetute del DNA. Queste espansioni ripetute possono essere tradotte in modo anomalo nelle cellule mediante un processo non canonico chiamato traduzione di tipo RAN, che da un lato altera il processamento dell’RNA in proteine e dall’altro porta alla produzione di polipeptidi tossici (DPR-RAN produced polydipeptides). Si ritiene che l’inibizione di questo meccanismo aberrante sia efficace per ritardare l’insorgenza e la progressione della SLA. L’obiettivo del progetto è quello di identificare piccole molecole che siano in grado di bloccare la traduzione di tipo RAN e caratterizzare il loro meccanismo di azione.

Risultati preliminari del gruppo di ricerca hanno portato all’identificazione di un numero di molecole in grado di modulare sia positivamente che negativamente la traduzione di tipo RAN in cellule. In cellule modello sarà valutata l’efficacia di migliaia di piccole molecole con un’analisi miniaturizzata per identificare dei candidati capaci di ridurre la tossicità indotta dalla traduzione di tipo RAN.
Successivamente, le molecole più efficaci saranno valutate in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) differenziate in motoneuroni o cellule muscolari. Allo stesso tempo, si cercherà di evidenziare gli aspetti molecolari che guidano la traduzione RAN suggerendo nuove strategie terapeutiche.

'PathensTDP' - Studio del ruolo delle proteine che regolano la composizione dell’RNA sulla tossicità cellulare legata alla proteina TDP-43

Titolo originale: Defining the role of hnRNP proteins in enhancing TDP-43 pathology”

 

Responsabile del progetto:

Emanuele Buratti
Centro Internazionale di Ingegneria Genetica e Biotecnologia – ICGEB, Trieste

 

Partner:

Patrizia Longone, Fondazione Santa Lucia IRCCS, Roma

 

Valore: 208.980 euro

Durata: 36 mesi

Le molecole di RNA (insieme di molecole alla base della traduzione da DNA a proteina) servono alle cellule per “tradurre” l’informazione contenuta nei nostri geni in proteine. Nel corso degli ultimi anni è stato dimostrato che le cellule sono in grado di modulare la composizione delle molecole di RNA per modificare l’informazione contenuta nei geni a seconda del tipo di cellula o dello stadio di differenziamento di un organismo. In particolare, è stato osservato che all’interno dei neuroni queste molecole di RNA posseggono un altissimo grado di rimodulazione della loro sequenza, e questo permette al neurone di esercitare correttamente le sue funzioni altamente complesse all’interno del cervello. Recentemente è stato
scoperto che le alterazioni a livello delle proteine che regolano la composizione dell’RNA, chiamate hnRNPs, sono alla base di molte malattie neurodegenerative, fra cui la SLA e la Demenza Frontotemporale.
Il gruppo di ricerca ha precedentemente identificato un alto numero di proteine che legano l’RNA e che sono capaci di influenzare la tossicità della proteina TDP-43.

Lo scopo del progetto è quello di identificare una serie di fattori che siano in grado di agire sulla tossicità dovuta alla TDP-43. In particolare, mediante l’uso di sistemi cellulari sofisticati, l’obiettivo sarà quello di identificare un numero ridotto di trascritti di RNA che possono essere modificati sia da TDP-43 che dalle hnRNPs così da poterne spiegare l’effetto. Lo scopo ultimo è quindi verificare la possibilità di indurre artificialmente variazioni nei livelli di questi trascritti in cellule neuronali di pazienti con SLA per comprendere se sia possibile in tal modo ridurre l’avanzamento della malattia e prolungare la sopravvivenza del paziente.

'SPLICEALS' - Indagine sull’interazione tra la proteina FUS e una proteina coinvolta nella regolazione della
maturazione dell’RNA nella SLA

Titolo originale: Dissecting the functional interaction between FUS and hnRNP A2/B1 in the pathogenesis of ALS”

 

Responsabile del progetto:

Mauro Cozzolino
Istituto di Farmacologia Traslazionale, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma

 

Partner:

Nadia D’Ambrosi, Dipartimento di Biologia, Università di Roma Tor Vergata

Gianluca Cestra, Istituto di Biologia e Patologia Molecolare, CNR, Roma

 

Valore: 160.000 euro

Durata: 24 mesi

Un gran numero di osservazioni sperimentali indicano che la perdita dei motoneuroni nella SLA è causata da alterazioni nella regolazione del metabolismo dell’RNA, un processo fisiologico fondamentale. In particolare, nella SLA sembra esserci un difetto importante nella regolazione dello splicing alternativo dell’RNA, cioè il processo attraverso il quale, mediante un diverso arrangiamento degli esoni (regioni di DNA codificanti), da uno stesso gene possono derivare diverse proteine, dette isoforme. Questo risulta essere un processo chiave nel funzionamento dei motoneuroni, in maniera molto simile a quanto accade in altre malattie che colpiscono i motoneuroni stessi, come l’Atrofia Muscolare Spinale (SMA). Numerose evidenze hanno suggerito che FUS, una proteina mutata in alcune forme di SLA familiare, sia coinvolta nello splicing alternativo dell’RNA. Il gruppo di ricerca in un precedente Pilot Grant finanziato da AriSLA (FUSMALS – 2014) ha mostrato come FUS interagisca con SMN, fattore causativo della SMA, e che i meccanismi di alterazione dello splicing alternativo di SMN  otrebbero essere simili a quanto accade nella SLA.

L’obiettivo del progetto è quello di valutare l’impatto di FUS sullo splicing alternativo di una proteina della famiglia delle hnRNPs. Attraverso l’uso di modelli cellulari, animali e di Drosophila, verrà studiata la relazione funzionale tra FUS e una proteina hnRNP, e si cercherà di comprendere in quale modo alterazioni di questo meccanismo siano implicate nell’insorgenza e nella progressione della SLA.

'TDP-43-STRUCT' - Purificazione e determinazione della struttura della proteina TDP-43

Titolo originale: Purification and Structure determination of full-length TDP-43″

 

Responsabile del progetto:

Fabrizio Chiti,

Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche “Mario Serio”, Università degli Studi di Firenze

 

Partner:

Stefano Ricagno, Dipartimento di Bioscienze, Università degli Studi di Milano

Alessandra Corazza, Dipartimento di Scienze Mediche e Biologiche, Università degli Studi di Udine

 

Valore: 223.984 euro.

Durata: 36 mesi.

La proteina TDP-43 svolge un ruolo centrale nella patogenesi della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), in quanto forma aggregati nei motoneuroni e nei neuroni, determinando la perdita della sua normale funzione ed esercitando un’azione tossica. Aggregati di questa proteina sono presenti in un gran numero di pazienti con SLA. Nonostante la sua importanza, lo studio della proteina TDP-43 è stato limitato dalla difficoltà di poterla purificare in maniera e quantità appropriate. Questo problema tecnico ha limitato drammaticamente il progresso nella comprensione della patogenesi della SLA, perché attualmente è molto difficile studiare nel
dettaglio molecolare la struttura e la funzione della proteina. Inoltre l’incapacità di conoscere la struttura tridimensionale della proteina ha reso impossibile disegnare terapie mirate.

Il gruppo di ricerca è riuscito ad ottenere un protocollo preliminare per purificare a buone rese la proteina TDP-43, in modo da ottenere una proteina pura, correttamente conformata, stabile e solubile, quindi adatta per studi dettagliati in vitro.

Obiettivo del progetto è ottimizzare il processo di purificazione della proteina TDP-43 al fine di caratterizzare nel dettaglio la sua struttura e renderla disponibile per la comunità internazionale attraverso collaborazioni e/o acquisti commerciali. La conformazione strutturale della proteina purificata verrà analizzata utilizzando la cristallografia a raggi X, la risonanza magnetica nucleare (NMR), la tecnica cosiddetta “small angle X-ray scattering” (SAXS) e altri metodi biofisici. La proteina sarà caratterizzata sia nel suo stato libero che legato a DNA/RNA.
Utilizzando la microscopia crioelettronica e altri metodi biofisici verranno esaminati anche gli aggregati formati in vitro da questa proteina.

'HyperALS' - Modulazione dell’ipermetabolismo e dell’ipereccitabilità come strategia per combattere la neurodegenerazione nella SLA

Titolo originale: Modulation of hypermetabolism and hyperexcitability as a strategy to counteract degeneration in ALS

 

Responsabile del progetto:

Alberto Ferri
Istituto di Farmacologia Traslazionale, CNR, Roma

 

Partner:

Nicola Biagio Mercuri, Dipartimento Medicina dei sistemi, Università di Roma Tor Vergata

Jean-Philippe Loeffler, Délégation Régionale INSERM Grand Est, Francia

Elisabetta Ferraro, IRCCS San Raffaele Pisana, Roma

 

Valore: 228.000 euro

Durata: 36 mesi

Circa due terzi dei pazienti SLA presenta caratteristiche di ipermetabolismo, ovvero utilizzano più energia di quella necessaria per le loro attività. Questo ipermetabolismo è paradossale poiché la progressiva riduzione dell’attività fisica è accompagnata da un aumento della spesa energetica. Allo stesso tempo, i pazienti presentano un metabolismo difettoso, in quanto utilizzano i grassi come fonte principale di energia anziché il glucosio. Queste alterazioni metaboliche, possono condurre ad un esaurimento delle riserve energetiche, e dunque essere alla base di una maggiore eccitabilità neuronale (che può causare crampi e fascicolazione) e della progressiva perdita dei neuroni motori, associata ad atrofia del muscolo scheletrico.

In questo contesto, l’ipotesi alla base di questo progetto è che la diminuzione simultanea dell’ipereccitabilità dei neuroni e il miglioramento del metabolismo energetico difettoso, attraverso una modulazione dell’ipermetabolismo, possano essere di beneficio in via preliminare per i topi SLA e sperabilmente per i pazienti SLA. Sulla base di numerosi positivi risultati preliminari del gruppo di ricerca, obiettivo del progetto è esaminare il potenziale effetto terapeutico fornito dalla somministrazione cronica nel modello murino di SLA SOD1-G93A di un farmaco che ha due effetti principali: inibisce l’utilizzo dei lipidi e
ripristina l’uso del glucosio come fonte primaria di energia e, similmente al Riluzolo nei neuroni, agisce come inibitore parziale di alcune correnti eccitatorie sia nei neuroni che nei muscoli. Per discriminare tra i due effetti di questa molecola, verranno somministrati separatamente altri due farmaci che agiscono singolarmente sulle due vie. I farmaci verranno somministrati a topi SOD1-G93A a partire dall’insorgenza dei primi sintomi motori, vale a dire in una condizione simile ai pazienti al momento della diagnosi. Gli effetti di questi trattamenti saranno studiati approfonditamente a livello molecolare, morfologico, metabolico ed
elettrofisiologico su midollo spinale, giunzioni neuromuscolari e fibre di muscolo scheletrico. I risultati ottenuti in questi animali saranno convalidati in altri modelli SLA e in cellule staminali derivanti dai pazienti e indotte a differenziarsi in motoneuroni e fibre muscolari.

'AxRibALS' - Studio del traslatoma assonale in modelli di SLA

Titolo originale: Axonal translatome in mouse models of Amyotrophic Lateral Sclerosis

 

Responsabile del progetto:

Gian Giacomo Consalez
Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

 

Partner:

Gabriella Viero
Istituto di Biofisica CNR Sede secondaria di Trento

 

Valore: 210.000 euro

Durata: 36 mesi

Nonostante i recenti progressi della ricerca sulla genetica della SLA, i meccanismi sottesi alla malattia restano ignoti. Questa malattia è spesso dovuta a mutazioni in geni che controllano la sintesi delle proteine, codificate a partire dall’mRNA. Un aspetto distintivo della SLA è che colpisce soprattutto fibre nervose a lungo raggio, come il tratto corticospinale, che controlla i movimenti fini, e il nervo periferico: i neuroni di queste vie nervose possiedono lunghi filamenti, detti assoni, che trasportano segnali elettrici dal corpo cellulare al muscolo, o a un altro neurone. I neuroni colpiti da SLA emettono gli assoni tra i più lunghi del corpo umano, fino a un metro e oltre. Così, in queste cellule nervose, l’assone costituisce la maggioranza del volume neuronale. Gli scienziati hanno a lungo ritenuto che l’assone non producesse proteine e che, per la sua struttura e funzione, dipendesse interamente dalle proteine prodotte dal corpo cellulare. Tuttavia, scoperte recenti hanno dimostrato che non è sempre così e che alcune importanti proteine sono sintetizzate direttamente nell’assone.

Obiettivo di questo progetto è indagare se e come la SLA influenzi la capacità da parte degli assoni di produrre, rinnovare e mantenere le
proteine necessarie alla loro funzione e alla sopravvivenza di tutto il neurone. Utilizzando tecnologie all’avanguardia, alcune delle quali sono state sviluppate dai proponenti, verrà studiato in che modo un neurone SLA (rispetto ad uno normale) e il suo assone riescano a leggere i filamenti di mRNA e assemblare nuove proteine, misurando l’efficienza e l’accuratezza di questi processi. L’obiettivo è valutare se la produzione di proteine anormali nell’assone rappresenti una causa della degenerazione neuronale e assonale.

'DDRNA&ALS - Il ruolo della risposta al danno al DNA nella neurodegenerazione legata alla SLA

Titolo originale: A Role for DNA damage response RNA (DDRNA) in neurodegeneration in ALS

 

Responsabile del progetto:

Fabrizio d’Adda di Fagagna

IFOM – Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano

 

Partner:

Sofia Francia
Istituto di Genetica Molecolare – Consiglio Nazionale delle Ricerche (IGM-CNR), Pavia

 

Valore: 299.628 euro

Durata: 36 mesi

Il materiale genetico presente nelle nostre cellule subisce ogni giorno migliaia di danni che necessitano di essere prontamente riparati per evitare alle cellule una morte prematura. Pertanto esse hanno sviluppato un sofisticato sistema di segnalazione chiamato “risposta al danno del DNA” (o DDR), in grado di individuare velocemente i danni e ripararli. Sfortunatamente, si è visto che i motoneuroni di pazienti affetti da SLA non riescono a riparare efficientemente tali danni che progressivamente si accumulano nella cellula, determinando, infine, la neuro-degenerazione. Tuttavia, i meccanismi molecolari che sottendono l’accumulo del danno al DNA nei motoneuroni colpiti dalla SLA non sono stati ancora pienamente chiariti.

Il gruppo di ricerca ha recentemente scoperto una nuova classe di piccoli RNA che sono cruciali sia per il DDR sia per il riparo del danno al DNA. Per produrre questi piccoli RNA, chiamati DDRNA, la cellula utilizza un set specializzato di proteine come DROSHA e DICER le quali, se inattivate, possono impedire la normale abilità della cellula di riconoscere e riparare i danni al DNA. E’ importante sottolineare che alcune delle mutazioni associate all’insorgenza della SLA ricadono in geni che codificano per altre due proteine in grado di legare l’RNA, chiamate TDP-43 e FUS. Queste ultime sono necessarie per assicurare il corretto funzionamento delle proteine DROSHA e DICER. E’ stato osservato che TDP-43 è necessario per percepire la presenza di danno al DNA al fine di ripararlo, probabilmente perché stimola la biogenesi dei DDRNA. Ciò suggerisce che l’inattivazione di TDP-43 nelle cellule dei pazienti SLA porta ad un difetto nella riparazione con accumulo di danno al DNA e conseguente morte cellulare.

Partendo da queste scoperte, lo scopo del progetto è dimostrare che la neurodegenerazione associata alle proteine TDP-43 e FUS sia dovuta a difetti nel DDR e nel riparo del danno al DNA come conseguenza di un’inefficiente produzione dei DDRNA. Inoltre verrà verificato se questo processo possa essere modificato attraverso un trattamento farmacologico. Attraverso la delucidazione di un nuovo meccanismo molecolare sottostante l’accumulo del danno al DNA nella SLA, il progetto potrà contribuire a sviluppare nuovi approcci terapeutici per il trattamento di questa grave malattia.

'SUMALS - Ruolo della SUMOilazione nel trasporto nucleo-citoplasma e nell’aggregazione della proteina TDP-43

Titolo originale: Role of SUMOylation in TDP-43 nucleocytoplasmic transport and aggregation

 

Responsabile del progetto:

Antonia Ratti
IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano

 

Partner:

Marco Feligioni
EBRI – European Brain Research Institute Rita Levi-Montalcini, Roma

 

Valore: 260.000 euro

Durata: 30 mesi

La traslocazione della proteina TDP-43 nel citoplasma e la sua conseguente aggregazione e trasmissione da cellula a cellula sono punti critici nella comprensione della patogenesi della SLA, ma i meccanismi che controllano questi processi non sono ancora chiari. Le inclusioni di TDP-43 rappresentano una caratteristica comune sia delle forme sporadiche che di quasi tutte le forme familiari (ad eccezione delle forme SLA-SOD1), ma anche di un’altra malattia neurodegenerativa, la demenza fronto-temporale, in un continuum unico con le malattie del motoneurone.
Alterazioni nell’import/export nucleare delle proteine potrebbero costituire l’evento iniziale dell’alterata localizzazione cellulare di TDP-43 in un meccanismo auto-alimentante che porterebbe all’accumulo progressivo di TDP-43 nel citoplasma. Recenti studi hanno evidenziato che anche mutazioni del gene C9ORF72 determinano un’alterazione del trasporto nucleocitoplasmatico, suggerendo che questo processo possa avere un ruolo
chiave nella patogenesi della SLA. La SUMOilazione, una modificazione post-traduzionale simile all’ubiquitinazione, ha diversi ruoli regolatori nei confronti della proteina bersaglio (ad esempio ne regola stabilità, solubilità e interazione con altri substrati) ed è fortemente implicata nel trasporto nucleocitoplasmatico.

Lo scopo del progetto SUMALS è quello di studiare se la SUMOilazione rappresenti una modificazione post-traduzionale in grado di influenzare le proprietà biochimiche e l’attività biologica di TDP-43 nella regolazione dello splicing, il suo trasporto tra nucleo e citoplasma e la sua aggregazione patologica nella SLA. Nel progetto viene proposto anche di utilizzare due peptidi cellula-permeabili, sviluppati dal Partner 1 del progetto, capaci di modulare la SUMOilazione e di testare la loro efficacia nei confronti dell’attività di TDP-43, del suo import nucleare e della formazione di aggregati patologici. Questi esperimenti verranno condotti in modelli cellulari sperimentali di malattia e in neuroni/motoneuroni umani derivati da cellule staminali di pazienti SLA (iPS). Lo studio della SUMOilazione aiuterà a comprendere meglio tutti i meccanismi molecolari in grado di provocare il malfunzionamento della proteina TDP-43 nella SLA e di individuare nuovi possibili bersagli terapeutici.

'RAP-ALS - Il trattamento con Rapamicina per la Sclerosi Laterale Amiotrofica

Titolo originale: “– Rapamycin treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis

 

Responsabile del progetto:

Jessica Mandrioli
Nuovo Ospedale Civile S. Agostino Estense di Modena

 

Partner:

9 centri di ricerca sul territorio italiano

 

Valore: 426.825 euro

Durata: 48 mesi

Negli ultimi anni sono stati ipotizzati diversi possibili meccanismi patogenetici per la SLA, tra i quali l’accumulo di proteine alterate all’interno dei neuroni e le disfunzioni della risposta immunitaria, che assume caratteristiche neurotossiche anziché protettive. In modelli cellulari
e animali la Rapamicina si è rivelata in grado di promuovere la rimozione delle proteine alterate e di agire sopprimendo la risposta infiammatoria neurotossica. La Rapamicina non è mai stata testata in pazienti SLA e non è stata mai verificata la sua capacità di raggiungere il Sistema Nervoso Centrale, né il dosaggio migliore a fini terapeutici.

Lo scopo principale di questo studio clinico è quello di verificare che la Rapamicina sia in grado di modificare l’espressione di alcuni marcatori biologici di infiammazione in pazienti affetti da SLA trattati con il farmaco, rispetto a pazienti trattati con placebo.
Inoltre, sarà valutata la sicurezza e la tollerabilità della Rapamicina in pazienti SLA, sarà determinata la dose minima di farmaco necessaria perché attraversi la barriera emato-encefalica ed entri nel Sistema Nervoso Centrale e saranno valutati alcuni marcatori di infiammazione e di risposta immunitaria. I risultati della sperimentazione potranno fornire importanti indicazioni circa il ruolo dell’aggregazione proteica e del sistema immunitario nella patogenesi della malattia.

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