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    Nuova scoperta per la cura delle malattie neurodegenerative

    Giovani ricercatori Unimore, guidati dalla prof.ssa Serena Carra del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze, hanno aperto una breccia nella cura di malattie neurodegenerative come Alzheimer, Parkinson, Corea di Huntington, nonché la Sclerosi Laterale Amiotrofica e la Demenza Frontotemporale. Hanno identificato un sistema nucleare che smista e degrada le proteine danneggiate che penetrano nel nucleo. Lo studio pubblicato in questi giorni sulla prestigiosa rivista internazionale EMBO Journal.

    Uno studio effettuato dal gruppo di ricerca diretto dalla prof.ssa Serena Carra del Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze dell’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, ha identificato un sistema nucleare che smista e degrada le proteine danneggiate che penetrano nel nucleo.

    Questo risultato dimostra come alterazioni nello smistamento e degradazione da parte di specifici compartimenti nucleari di proteine danneggiate, le quali sono costantemente prodotte dalle nostre cellule, influenzino negativamente la stabilità del nostro genoma, con importanti ripercussioni sulla nostra salute. Pertanto, approcci farmacologici che permetteranno di mantenere l’equilibrio proteico nel nucleo, migliorando la funzionalità di questi compartimenti di smistamento, dovrebbero potenzialmente stabilizzare il nostro genoma, contrastando l’invecchiamento e la progressione di patologie neurodegenerative legate all’invecchiamento.

    L’importanza della scoperta è sottolineata dal fatto che lo studio è stato recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale EMBO Journal.

    Numerose patologie neurodegenerative – ci ricorda la prof.ssa Serena Carra di Unimore - sono caratterizzate dall’accumulo di aggregati di proteine all’interno delle cellule. Ne sono esempi la malattia di Alzheimer, di Parkinson, la Corea di Huntington, nonché la Sclerosi Laterale Amiotrofica e la Demenza Frontotemporale. Questi aggregati contengono sia proteine geneticamente mutate ed associate a tali patologie, sia proteine che vengono costantemente sintetizzate dalle cellule e che però, a causa di svariati errori che avvengono durante il normale funzionamento cellulare, perdono la loro stabilità e funzionalità e si aggregano, causando effetti potenzialmente tossici. Le cellule del nostro organismo hanno evoluto dei sistemi di controllo che rilevano la presenza di queste proteine danneggiate e le rimuovono al fine di mantenere il buon funzionamento cellulare”.

    In passato, la rimozione di queste proteine danneggiate dal citoplasma cellulare è stata ampiamente studiata. Invece, ad oggi i meccanismi che rimuovono le proteine danneggiate dal nucleo, che contiene il genoma umano, sono ancora poco chiari.

    Su questo si è concentrato lo studio dei ricercatori modenesi, che ha permesso di arrivare alla identificazione di un sistema nucleare che smista e degrada le proteine danneggiate che penetrano nel nucleo.

    Queste – spiega la prof.ssa Serena Carra di Unimore - vengono innanzitutto confinate in due compartimenti, i nucleoli ed i corpi PML, per poi essere smaltite grazie all’intervento di chaperoni molecolari, che fungono da guardiani delle nostre proteine. Condizioni che portano ad una ridotta funzionalità degli chaperoni molecolari e del sistema di degradazione del proteasoma, presente nel nucleo, causano la conversione di nucleoli e corpi PML in uno stato aggregato che sequestra importanti componenti nucleari, con ripercussioni negative sul mantenimento del genoma. Siccome le alterazioni dei sistemi di controllo delle proteine e l’instabilità del genoma sono implicati nello sviluppo delle malattie neurodegenerative, inclusa la Sclerosi Laterale Amiotrofica e la Demenza Frontotemporale, questi dati permettono di comprendere meglio i meccanismi patogenetici responsabili della progressione di queste patologie devastanti ed offrono nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di futuri approcci terapeutici”.

    Alla ricerca, che ha ricevuto il sostegno economico di svariate agenzie, fra le quali in primis Fondazione AriSLA, ma anche Comunità Europea (JPND), Fondazione Cariplo, MAECI e MIUR, hanno collaborato la dott.ssa Laura Mediani ed il dott. Jonathan Vinet di Unimore, e il prof. Simon Alberti (Max Planck di Dresda, Germania)

    A questa scoperta – sottolinea la prof.ssa Serena Carra di Unimore – mi piace ricordare, si è giunti grazie alla passione e perseveranza di personale altamente qualificato, che nonostante sia impegnato in queste delicate ricerche, non è assunto in modo stabilizzato”.

    Ricerche di questa portata non sarebbero state possibili senza l’utilizzo di microscopia confocale avanzata, usufruendo di strumentazioni di punta e supporto tecnico specializzato disponibili presso il CIGS – Centro Interdipartimentale Grandi Strumenti, di cui dispone Unimore. L’acquisto di tali strumentazioni è stato possibile grazie al cofinanziamento dell’Ateneo, della Cassa di Risparmio di Modena e del progetto Dipartimenti di Eccellenza 2018-2022 attribuito al Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze.

    Non resta che sperare – conclude la prof.ssa Serena Carra di Unimore - che una politica lungimirante, anche a livello locale, riconosca l’impegno e la qualità del lavoro portato avanti dai nostri numerosi giovani ricercatori fra tante difficoltà e che ci si applichi a tutti i livelli al fine di attuare programmi di finanziamento meritocratici e trasparenti che permettano di stabilizzare la posizione di questi giovani ricercatori precari e portare avanti progetti di ricerca che come questo hanno un impatto internazionale, i quali altrimenti rischiano ad oggi di spegnersi nel loro momento di massimo splendore”.

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    Nuova pubblicazione sulla rivista scientifica “Cell Reports” dei risultati del progetto pilota StressFUS finanziato da AriSLA

    Il lavoro è il frutto di una collaborazione internazionale tra gruppi in Italia, Germania ed Olanda, coordinata dal dott. Alessandro Rosa dell’Università Sapienza di Roma

    Nella SLA, per motivi non ancora compresi, mutazioni in proteine presenti in tutte le cellule portano selettivamente alla degenerazione del motoneurone. Un esempio è la proteina legante l’RNA (piccole molecole che servono per "tradurre" l'informazione contenuta nei nostri geni in proteine), chiamata FUS, le cui mutazioni sono collegate ad alcune forme familiari di SLA particolarmente aggressive. In condizioni di stress ossidativo la proteina FUS mutata si localizza in granuli (detti “da stress”), che con il tempo vanno a formare gli aggregati patologici riscontrati nei motoneuroni dei pazienti.

    Il Progetto Pilota StressFUS (Call 2016), finanziato da Fondazione AriSLA, è stato svolto all’Università Sapienza di Roma e al Center for Life Nano Science dell’Istituto Italiano di Tecnologia, in collaborazione con il Max Delbrück Center di Berlino e le università di Amsterdam e Utrecht. Utilizzando motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC, induced plutipotrent stem cells) umane, sono stati individuati molti RNA legati in maniera alterata dalla proteina FUS mutata. “Tra questi è stato identificato l’RNA messaggero del gene ELAVL4, noto anche come HuD, che a sua volta produce una proteina legante l’RNA, mai messa in relazione con la SLA prima d’ora”– spiega Alessandro Rosa, autore dello studio. A differenza delle altre proteine già note essere coinvolte nell’insorgenza della SLA, ELAVL4 è presente solo nei neuroni ed in particolare nei motoneuroni. I risultati del lavoro pubblicato sulla rivista “Cell Reports” rivelano che tra le due proteine, la FUS mutata e ELAVL4, si instaura una “relazione pericolosa”, che porta alla loro incorporazione anomala in granuli da stress e negli aggregati patologici. La rilevanza di ELAVL4 nella malattia potrebbe estendersi anche oltre alle forme di SLA familiari con mutazioni note. ELAVL4 è stata infatti riscontrata anche negli aggregati patologici di pazienti sporadici, che costituiscono la vasta maggioranza dei casi di SLA.

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    SLA GLOBAL DAY

    AriSLA aderisce alla Giornata Mondiale dedicata alle persone con SLA (ALS Global Day) #ALSMNDWithoutBorders

    Il 21 giugno è giorno di solstizio - una svolta - e ogni anno la comunità SLA internazionale celebra questa giornata per rinnovare la speranza che anche attraverso la diffusione della consapevolezza su questa malattia si promuova la conoscenza sulle cause e la ricerca per una terapia per la SLA.

    Con l’occasione, il Presidente Melazzini ribadisce: “Unire le forze e aumentarne la conoscenza grazie a ricerca scientifica di eccellenza è l’unica speranza per arrivare ad un futuro senza SLA. Consapevoli di questo importante obiettivo, AriSLA, si impegna quotidianamente nel sostegno concreto della ricerca scientifica“.

    In questa giornata speciale annunciamo la data del prossimo convegno AriSLA “10 anni insieme, alleanza concreta per nuove prospettive di ricerca: Speranza reale per un futuro senza SLA”, che si terrà a Milano il 22 e 23 novembre 2019, occasione annuale per riunire ricercatori, medici e pazienti e discutere i risultati scientifici più recenti sulla SLA, tra cui i progetti finanziati da Fondazione AriSLA.

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    TUTTI IN SELLA PER LO SLA GLOBAL DAY

    COMUNICATO STAMPA

    IL 16 GIUGNO LA SECONDA GRANFONDO DEL LAGO MAGGIORE PER SOSTENERE LA RICERCA SCIENTIFICA SULLA MALATTIA

    Alla Granfondo parteciperanno i campioni di ciclismo Noemi Cantele e Eugeni Berzin, gli ex professionisti Francesco Frattini e Luca Barattero, il volto televisivo Justine Mattera e il ‘Gemini Team’ in rappresentanza di AISLA Onlus

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    Castelletto Sopra Ticino, 11 giugno 2019  – Tra pochi giorni professionisti e appassionati di ciclismo si ritroveranno sulla propria bici per vivere un’esperienza unica: la seconda edizione della ‘Granfondo del Lago Maggiore - KeForma’, uno speciale evento di ciclismo che si terrà domenica 16 giugno e dedicato unicamente alla raccolta fondi a sostegno della ricerca scientifica sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica, malattia neurodegenerativa gravissima, che oggi in Italia coinvolge circa 6000 persone. Organizzata dalla Società Ciclistica Castellettese con il patrocinio del Comune di Castelletto Sopra Ticino e della Provincia di Novara, la Granfondo rappresenta più che un evento sportivo, ma un ambizioso progetto nato dalla volontà del ‘Team AriSLA’, un gruppo composto da volontari indipendenti e promosso dal castellettese Oscar Nicoletti, che dal 2016 corre per supportare la mission di Fondazione AriSLA, principale ente che finanzia in Italia i più validi e innovativi progetti di ricerca  sulla SLA.

    La prima edizione della ‘Granfondo del Lago Maggiore’, che ha visto la partecipazione di quasi 600 ciclisti, il coinvolgimento di circa 50 sponsor e la presenza attiva di decine di volontari, ha permesso di raccogliere oltre 22mila euro a sostegno dei ricercatori italiani impegnati a studiare la SLA.

    IL RINGRAZIAMENTO DEL PRESIDENTE DI ARISLA, MARIO MELAZZINI - “Da ex ciclo amatore e da sempre appassionato di ciclismo, sono molto felice che anche quest’anno si replichi la bella avventura della ‘Granfondo Lago Maggiore’ commenta il Presidente di Fondazione AriSLA, Mario Melazzini -. Voglio ringraziare tutti coloro che hanno deciso di aderire a questo speciale progetto, che vede nella condivisione di una causa comune il collante principale. In particolar modo ringrazio la Società Ciclistica Castellettese per aver promosso e organizzato la Granfondo, accettando la scommessa di dar vita ad una manifestazione così importante. Grazie anche alle istituzioni locali per aver voluto patrocinare questo evento, dimostrando una forte sensibilità al tema della ricerca. Un ringraziamento speciale lo rinvolgo a tutto il Team AriSLA, ormai da diversi anni al nostro fianco, per aver trasformato la passione per la bici in un veicolo di sensibilizzazione. Un grande grazie, infine, a tutti i ciclisti che parteciperanno alla Granfondo e che testimonieranno così

    IL LEGAME CON LO ‘SLA GLOBAL DAY’ – Anche la data scelta per la Granfondo non è stata casuale, ma è stata individuata significativamente affinché coincidesse con lo SLA GLOBAL DAY, la Giornata mondiale dedicata alle persone con SLA, celebrata il 21 giugno e promossa dal 1997 dalla Alleanza internazionale delle associazioni dei pazienti, di cui AISLA, l’Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica e Socio fondatore di AriSLA, è parte come unico membro italiano. AISLA e Fondazione AriSLA negli ultimi anni hanno sempre aderito allo SLA GLOBAL DAY e anche quest’anno hanno deciso di muoversi in sinergia. Alla Granfondo, infatti, AISLA sarà rappresentata dal ‘Gemini Team’, costituito da una trentina di ciclisti attivi da tempo in azioni di sensibilizzazione sulla SLA.

    I ‘VIP’ DELLA GRANFONDO – Alla Granfondo correranno anche quest’anno le madrine dell’evento Justine Mattera, volto televisivo che da tempo ha sposato la mission di AriSLA e Noemi Cantele, medaglia d'Argento ai mondiali di ciclismo Mendrisio 2009 e prima ex ciclista professionista ad aver aderito al progetto del Team AriSLA. A pedalare per la ricerca ci saranno anche il campione di ciclismo Eugeni Berzin e gli ex professionisti Francesco Frattini e Luca Barattero. 

    I PERCORSI DELLA GARA TRA I PIU’ BELLI DI ITALIA - La ‘Granfondo del Lago Maggiore-KEFORMA’, attraverserà i percorsi tra i più belli d’Italia. Tre gli itinerari percorribili dai partecipanti: uno breve di 38 km, uno medio di 84 km e uno lungo di 117 km. La partenza, dalle ore 7 fino alle 8.30, è prevista da Castelletto Sopra Ticino (Palestra FitActive, in Via Tripolitania 5), passando per Comignago, Parruzzaro, Dagnente, Meina, Nebbiuno, Massino Visconti, Belgirate, Calogna, Stresa, Baveno, Levo, Gignese, Mottarone, Armeno e ritorno a Castelletto Sopra Ticino attraversando l’Alto Vergante.

    IL VILLAGGIO SPORTIVO E MODALITA’ ISCRIZIONI– Il cuore della Granfondo sarà a Castelletto Sopra Ticino (Palestra FitActive, in Via Tripolitania 5) dove sarà allestito il villaggio sportivo, aperto sia sabato dalle ore 10 alle 19.30 che domenica dalle ore 8 alle 16.30, in cui saranno presenti un’area ristoro e gli stand delle realtà imprenditoriali che hanno sostenuto l’evento. Sarà presente anche un banchetto di Fondazione AriSLA per ricevere tutte le informazioni relative alla sua attività. E’ possibile iscriversi alla gara non solo seguendo le indicazioni riportate sul sito www.granfondolagomaggiore.it, ma anche presso il villaggio sportivo sia sabato che domenica mattina.  Al termine della gara, alle ore 15 è prevista la premiazione con la presenza del Sindaco di Castelletto Sopra Ticino Massimo Stilo, dell’Assessore allo sport Vito Diluca e del Direttore scientifico di Fondazione AriSLA Anna Ambrosini. Nel corso della premiazione sarà riservato un momento per ricordare Giancarlo Cortese, scomparso lo scorso dicembre e giudice di gara della prima edizione della Granfondo.

    Venerdì 14 giugno, inoltre, prevista una cena speciale promossa dal Team AriSLA insieme al gruppo ‘Amici di Daniele’ in memoria del castellettese Daniele Ulzio, malato di SLA e venuto a mancare otto anni fa. La cena è aperta a tutti coloro che vorranno ricordare Daniele e sostenere la ricerca scientifica sulla SLA e si terrà presso l’Oratorio di Cigognola con inizio alle ore 20.30 (per info Oscar Nicoletti tel. 347 2783652).

    LE IMPRESE SOSTENGONO LA ‘GRANFONDO’ – Queste le realtà imprenditoriali che hanno voluto sposare la ‘Granfondo Lago Maggiore-KEFORMA’, credendo nel valore della ricerca: KEFORMA, Hoya, Magma Macchine, Magma Isolamenti, Fontaneto, AutoaronA Skoda, Cicli Varsalona, Fitactive, Giordano Caseificio, Tormoka, Sapore di Mare, La Piazzetta del Mondo, Hotel Oleggio, L’Eventho, Hotel Le Palme, Resort Castello Dal Pozzo, DNP Pharma, RGA Metal Work Solutions, Mug, Polymec, LBS Business Services, Ricola, Decathlon, Alka, Boom. Auxilium Therapy, Laica, Ale, Nat.go, Magie di Cristallo, Magic, EsseVi, Strobino, IdeaDesign, Pizzeria ‘Il Ghiottone’, Be.bike, Gedil, Brico Center, Lions Club, Isole Borromee, Mottarone Stresa.

    Le informazioni sull’evento sono disponibili sul sito http://www.granfondolagomaggiore.it/.

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    Aggiornamenti emersi dal Meeting ENCALS 15.17 maggio 2019 – Tours, FR

    La panoramica sullo stato dell’arte della ricerca sulla SLA, presentata al meeting dell’European Network to cure ALS – ENCALS (15-17 maggio 2019, Tours, Francia) da ricercatori provenienti da tutto il mondo, ha mostrato l’attuale fermento che pervade la comunità scientifica che si occupa della malattia. Oltre 400 ricercatori internazionali, tra i quali moltissimi giovani, hanno ascoltato e discusso le numerose novità emerse che hanno riguardato sia la ricerca di base, dai nuovi strumenti della genetica ai meccanismi che sottendono all’insorgenza della SLA, sia la ricerca epidemiologica e clinica, passando per lo studio di nuovi modelli e l’identificazione di nuovi biomarcatori di malattia.

    La genetica

    Il meeting si è aperto con una lettura magistrale del Prof. Guy Rouleau, della McGill University Health Centre, Canada, che ha presentato CAPTUREALS (Comprehensive Analysis Platform To Understand, Remedy, and Eliminate ALS), un'iniziativa di ricerca attualmente in fase di sviluppo da parte di ALS Canada, l’associazione dei pazienti SLA canadese. La piattaforma ha l’obiettivo di raccogliere informazioni biologiche delle persone con SLA, analizzando sequenze dell’intero genoma, proteine, espressione genica, epigenetica e metaboliti biochimici per lo sviluppo di farmaci e trattamenti personalizzati. La discussione ha fatto emergere la necessità di attivare e sviluppare collaborazioni internazionali che permettano di unire risorse umane ed economiche nella ricerca sulla SLA, le cui caratteristiche di eterogeneità e multifattorialità richiedono attività congiunte e coordinate.   

    Esempio dell’impegno a livello internazionale in questa direzione è il Project MinE, un’iniziativa di ricerca su vasta scala che si propone di mappare i profili dell’intero DNA di almeno 15.000 persone affette da SLA e confrontarli con i profili del DNA di 7.500 soggetti di controllo per scoprire le associazioni tra le variazioni specifiche dei geni e la SLA. Ricercatori afferenti a diversi centri europei hanno proposto nuove metodologie per analizzare l’enorme quantità di dati derivati dal sequenziamento dell’intero DNA ed indagare il contributo multigenico nella SLA, derivante dall’interazione tra diverse alterazione genetiche che insieme possono portare allo sviluppo e alla progressione della malattia e che possono essere individuate grazie alle nuove tecnologie disponibili.

    I meccanismi di base

    L’identificazione negli ultimi anni di nuovi geni alterati nella SLA ha aperto la strada a numerose indagini sui meccanismi cellulari e molecolari che dalla mutazione genica portano allo sviluppo della malattia. Gli interventi della sessione sui meccanismi di base hanno discusso, appunto, il ruolo che le mutazioni nei geni C9ORF72, TBK1 e TDP-43 hanno nell’indurre tossicità a livello della cellula e le nuove strategie per modulare e bloccare queste alterazioni.

    In particolare due ricercatori italiani, Riccardo Cristofani dell’Università di Milano e Caterina Bendotti dell’Istituto Mario Negri di Milano, hanno aggiornato i presenti sulle proprie ricerche relative alle alterazioni legate alle espansioni nel gene C9orf72. Il dott. Cristofani ha discusso la possibilità di ridurre l’aggregazione delle proteine alterate agendo sulla modulazione del sistema di controllo qualitativo delle proteine, un meccanismo intracellulare attraverso il quale la cellula monitora le proteine per garantirne il corretto ripiegamento e quindi la corretta funzionalità. La dott.ssa Bendotti ha indagato l’impatto dell’alterata funzionalità di C9orf72 sull’immunità e l’infiammazione legata alla SLA.

    L’epidemiologia

    L’epidemiologia è la disciplina biomedica che studia la distribuzione e la frequenza delle malattie ed eventi di rilevanza sanitaria nella popolazione. La complessa interazione tra genetica e ambiente ha dimostrato avere un ruolo molto importante nella SLA e numerosi sono gli studi che hanno cercato di verificare il ruolo dell’esposizione a determinati fattori di rischio nello sviluppo della malattia, sebbene con risultati spesso discordanti. I dati relativi ad un’indagine internazionale sulle caratteristiche di distribuzione, prevalenza, incidenza e fattori di rischio nella SLA sono stati presentati dal Prof. Logroscino dell’Università degli Studi di Bari. Partendo dai dati raccolti in diversi Registri europei di malattia e dal consorzio IHME (Institute for Health Metrics and Evaluation presso la Washington University) “Global Burden of Disease (GBD)”, il professore ha mostrato le differenze a livello internazionale nella diffusione e nell’età di insorgenza della malattia per acquisire nuove informazioni sulla SLA e comprendere meglio come questa si sviluppi e progredisca nel corso del tempo. Tra i diversi interventi della sessione, il dott. D’Ovidio dell’Università degli Studi di Torino ha condiviso alcuni dati preliminari sui fattori di rischi occupazionali e socio-economici nella SLA raccolti con lo studio EUROMOTOR, un progetto europeo che aveva l’obiettivo di individuare nuovi meccanismi causativi e modificanti della malattia.

    I modelli di malattia

    La mancanza di affidabili modelli di malattia che riproducano le caratteristiche peculiari della SLA è una problematica importante che limita notevolmente lo sviluppo di nuove terapie. Le cellule pluripotenti indotte (iPSC) derivate da fibroblasti di pazienti con SLA rappresentano un promettente modello per le indagini sulla malattia. Utilizzando questo modello la dott.ssa Ferraiuolo dell’Università di Scheffield, UK, ha messo a punto una piattaforma per testare l’attività di nuovi farmaci e molecole su iPSC, differenziate in astrociti e motoneuroni. Tale piattaforma ha la potenzialità di permettere la verifica preliminare della risposta paziente-specifica a determinati trattamenti con lo scopo in futuro di migliorare la stratificazione deli pazienti coinvolti negli studi clinici. Anche la ricercatrice italiana dell’Istituto Auxologico di Milano, dott.ssa Volpe, ha presentato alcuni dati preliminari che suggeriscono la possibilità di utilizzare le iPSCs derivate da alcuni pazienti portatori della mutazione C9orf72 come modello personalizzato per lo studio di questa patologia. La dott.ssa Pasetto dell’Istituto Mario Negri di Milano ha presentato, invece, un nuovo modello messo a punto nel suo laboratorio per studiare le alterazioni cellulari legate alla proteina TDP-43.

    I biomarcatori di malattia

    Identificare nuovi biomarcatori per la SLA, ossia indicatori biologici, genetici o biochimici che possano essere messi in relazione con l’insorgenza o lo sviluppo di una patologia, è un altro aspetto rilevante per favorire gli studi clinici. Un buon biomarcatore deve dimostrare una correlazione specifica con la malattia e permettere sia di diagnosticarla rapidamente sia di valutarne l’andamento nel tempo e la risposta a trattamenti. Inoltre, deve poter essere determinato con precisione e in tempi brevi. Per la SLA biomarcatori specifici ed affidabili non sono ancora disponibili nella pratica clinica, ma diversi sono in fase di caratterizzazione e validazione. Numerosi sono stati gli interventi che hanno proposto l’utilizzo di miRNA, piccole molecole di RNA attive nella regolazione dell'espressione genica, di neurofilamenti leggeri, proteine del citoscheletro (scheletro cellulare) dei neuroni, e di tecniche di imaging (Risonanza Magnetica  e PET – Positron Emission Tomography) come strumenti diagnostici e di valutazione della progressione della malattia. Il dott. Lunetta del Centro Clinico NeMO di Milano ha presentato alcuni dati relativi alla possibilità di correlare lo stato metabolico, ossia lo specifico consumo di energia, di pazienti con SLA con la velocità di progressione della malattia.

    La ricerca clinica

    L’ultimo giorno di meeting si è focalizzato sulla ricerca clinica. Il Prof. Meinenger dell’Ospedale Pitié-salpêtrière di Parigi ha aperto la giornata mettendo in luce i limiti e le problematiche delle ricerca clinica sulla SLA partendo dall’analisi dei risultati delle numerose sperimentazioni cliniche effettuate negli ultimi trent’anni. La discussione ha fatto emergere la necessità di affrontare all’interno della comunità clinica il tema dell’estrema variabilità fenotipica dei pazienti e della validazione di nuove scale funzionali standardizzate e biomarcatori affidabili.

    Durante la sessione sono stati anche presentati aggiornamenti riguardanti alcuni trial clinici attualmente in corso per la SLA o da poco terminati.

    Il dott. Timothy M. Miller della Washington University di St. Louis, USA, ha illustrato i risultati preliminari dello studio clinico di fase I/II con tofersen (BIIB067, precedentemente noto come IONIS-SOD1Rx) sviluppato dall’azienda Biogen, in pazienti SLA con mutazioni della proteina SOD1. Sebbene il trial non sia ancora terminato, l’analisi preliminare dei dati raccolti ha messo in evidenza una diminuzione statisticamente significativa dei livelli di proteina SOD1 nel liquido cerebrospinale dei pazienti trattati e un trend positivo nel rallentare il declino funzionale (misurato con la scala ALSFRS-R), la perdita di forza muscolare e la riduzione della funzionalità respiratoria. La valutazione dell’efficacia del trattamento non era uno degli obiettivi primari dello studio. Il tofersen è un oligonucleotide antisenso disegnato per legare in maniera specifica l’mRNA di SOD1 mutata (l’mRNA è una copia temporanea del gene che serve alla cellula per produrre la proteina) allo scopo di ridurre l’espressione della proteina e rallentare la progressione della malattia. Il trial randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, prevede la partecipazione di 70 pazienti (attualmente ne sono stati reclutati 50) per valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di 4 differenti dosi del trattamento somministrato per via intratecale con puntura lombare, durante 12 settimane. Gli effetti a lungo termine del trattamento sono attualmente oggetto di indagine di un altro trial attivo che ha incluso i pazienti che hanno partecipato agli studi precedenti. Gli incoraggianti risultati preliminari sulla sicurezza del trattamento hanno spinto Biogen ad iniziare uno studio di fase III (VALOR study), sia per confermare i dati di sicurezza sia per valutare l’effetto del trattamento sulla riduzione del declino funzionale in 144 pazienti con mutazioni di SOD1. Il trial randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, con dosi differenti di tofersen, verrà condotto in diversi centri negli Stati Uniti, Canada, Europa incluso un centro italiano. Il termine della sperimentazione è previsto per metà del 2020.

    Il dott. Jeremy Shefner, del Barrow Neurological Institute di Phoenix, USA, ha presentato i risultati dello studio clinico di fase II con Reldesemtiv (FORTITUDE-ALS), appena concluso, sponsorizzato dall’azienda farmaceutica Cytokinetics. I primi risultati del trial hanno riportato un trend verso la riduzione del declino della funzionalità respiratoria e della progressione della malattia, anche se le differenze non sono risultate staticamente significative. Perciò lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo primario. Un’analisi successiva dei dati raccolti, nella quale sono stati considerati i pazienti trattati con tutte e tre le dosi di farmaco, ha mostrato una discreta riduzione nel declino della funzionalità respiratoria e della scala ALSFRS-R di funzionalità, rispetto ai pazienti trattati con placebo, che al momento sostengono l’interesse di Cytokinetics per lo sviluppo del farmaco nella SLA. Il Reldesemtiv è un attivatore selettivo delle troponina, un complesso proteico che modula la contrattilità muscolare, ed aumenta la forza e la potenza del sistema muscolare, rallentando la comparsa della fatica (in particolare dei muscoli che sovraintendono alla respirazione). Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, placebo controllato, che è stato condotto in 64 centri negli Stati Uniti, Canada, Australia ed Europa, ha coinvolto 458 pazienti con SLA per valutare la capacità del farmaco di migliorare la funzionalità respiratoria.

    La medicina di precisione

    Il concetto di medicina di precisione si riferisce all'applicazione di tecnologie e processi per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento di patologie che tengano in considerazione la variabilità individuale del genoma, dell'ambiente e dello stile di vita di ciascuna persona. Questo concetto, molto diffuso in altri ambiti della medicina, ad esempio per le terapie anti-tumorali, potrebbe avere risvolti rilevanti per una malattia rara come la SLA, con meccanismi patogenetici veramente differenti e numerose diversificazioni fenotipiche che a caratterizzano.  

    Nuovi approcci di medicina personalizzata sono stati presentati al meeting per la valutazione della potenziale efficacia di terapie innovative o la definizione di nuovi algoritmi per correlare parametri clinici o determinate caratteristiche genetiche con specifiche peculiarità della malattia.

    La dott.ssa Paganoni del Massachusetts General Hospital, USA, ha presentato il nuovo modello di piattaforma clinica in sviluppo all’Healey Center for ALS del Mass General Hospital che consentirà di studiare contemporaneamente diversi farmaci in differenti sottogruppi di pazienti SLA, sfruttando le medesime infrastrutture cliniche e tecnologie e quindi ottimizzando i costi di gestione delle singole sperimentazioni. Questa piattaforma vuole essere un modello per accelerare lo sviluppo di trattamenti efficaci per la SLA e rendere più efficiente la gestione degli studi clinici.

     

    Da un lato quindi la ricerca deve puntare a individualizzare l’approccio alla malattia considerando le peculiarità di ciascun paziente, mentre dall’altro la comunità scientifica sente sempre più urgente la necessità di coinvolgere in maniera trasversale tutta le aree di indagine e creare network e consorzi che prevedano la gestione standardizzata di metodologie e buone pratiche. 

    Le nuove strategie che si stanno delineando per trovare soluzioni alle tante problematiche legate alla SLA potrebbero portare in tempi brevi ad interessanti novità.

     

     

     

     

     

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