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Cosa causa la SLA?

Comprendere le cause e i meccanismi della degenerazione dei motoneuroni è essenziale per consentire lo sviluppo di nuovi trattamenti. Solo comprendendo cosa può andare storto nella SLA gli scienziati possono sapere come progettare e dove indirizzare farmaci e altre terapie.

Al momento, la causa della SLA non è ancora completamente compresa. Si ritiene che la maggior parte dei casi di SLA sia causata da una serie di fattori che insieme contribuiscono alla sua insorgenza, come predisposizione genetica, fattori ambientali e stile di vita. Esistono diversi studi di ricerca che indagano i possibili fattori di rischio potenzialmente associati alla SLA.

L’esposizione ai fattori ambientali che potrebbero contribuire allo sviluppo della SLA è stata ampiamente indagata nel corso degli anni. Questo filone di ricerca è noto come epidemiologia. Studi epidemiologici hanno identificato possibili legami con l’esposizione a traumi meccanici e/o elettrici, con il servizio militare, il fumo, i prodotti chimici agricoli, gli alti livelli di attività fisica e una varietà di metalli pesanti. Tuttavia, è importante notare che questi sono solo sospetti fattori di rischio e che i risultati ottenuti in questi studi non sono giunti a conclusioni definitive. Sono necessari ulteriori indagini per determinare in modo definitivo quali fattori genetici e/o ambientali contribuiscano allo sviluppo della SLA. Una possibile spiegazione potrebbe essere che questi fattori di rischio abbiano un effetto cumulativo nell’indebolimento delle cellule nervose, rendendole più suscettibili alla degenerazione. Un’altra spiegazione potrebbe essere che essi interagiscano con specifici geni, scatenando la malattia attraverso interazioni gene-ambiente.

La teoria dei sei passi

Utilizzando un modello matematico, già in uso dai ricercatori oncologici, Al-Chalabi e colleghi (2014) hanno suggerito che siano necessari sei passaggi per arrivare all’insorgenza della SLA. Il numero di passaggi potrebbe essere diverso (e probabilmente ridotto) nella SLA causata da specifici geni. Ogni gradino rappresenta un evento separato che può essere rappresentato da un fattore genetico, ambientale o di stile di vita e solamente l’arrivo all’ultimo gradino porterebbe alla malattia. Quali siano esattamente tutti questi fattori non è ancora noto.

Al-Chalabi et al. Lancet Neurol. 2014 Nov 13; 13(11): 1108–1113.


Secondo l’ipotesi “multistep”, i 6 passaggi necessari per sviluppare la SLA si riducono a 4 nelle persone portatrici di mutazione nel gene TDP-43, a 3 per C9ORF72 e due per SOD1. Immagine modificata da https://mndresearch.blog/2018/08/03/steps-to-understanding-mnd/

Genetica

I geni sono stringhe di DNA che forniscono istruzioni o codici per produrre proteine. Le proteine ​​sono le componenti principali di tutti i tipi di cellule, controllano la funzionalità cellulare e garantiscono alla cellula una struttura definita. I geni che ereditiamo dai nostri genitori contengono le informazioni necessarie al nostro corpo per svilupparsi e funzionare. In circa il 10% dei casi, la SLA è causata direttamente da un errore genetico, chiamato mutazione. Le mutazioni possono indurre la cellula a produrre troppo poca o troppa proteina, oppure una proteina difettosa. Mutazioni diverse possono causare effetti diversi. Qualsiasi cambiamento nella strutture normale delle proteine ​​può essere dannoso per la cellula e può causare patologie. Una mutazione può anche essere dannosa non solo perché cambia la proteina codificata dal gene, ma a causa del suo effetto sull’RNA. L’RNA è un intermediario, o messaggero, tra gene e proteina. Per creare una proteina la cellula utilizza i geni contenuti nel DNA per formare una copia di RNA. Questa copia ha il compito di fornire le “istruzioni di lavoro” che servono per produrre la proteina. Dopo che si è formato e prima di essere utilizzato per produrre proteine, l’RNA viene elaborato in diversi modi. Anche gli errori nell’elaborazione dell’RNA possono essere causa di malattie.

Le mutazioni possono essere tramandate da genitore a figlio, quindi la malattia appare nelle diverse generazioni di una famiglia. In questo caso si parla di SLA familiare. Ereditare una copia di un gene che causa la SLA, tuttavia, non significa necessariamente che la persona svilupperà la malattia, e alcuni fattori ambientali possono svolgere un ruolo nello sviluppo della stessa.

Tuttavia, nella maggior parte dei casi, la malattia appare senza motivo apparente e senza alcun legame familiare noto. Questa forma della malattia è nota come SLA sporadica. Le normali variazioni genetiche possono rendere alcune persone più sensibili, ma si ritiene che questo tipo di SLA sia il risultato di una combinazione di fattori genetici, ambientali e di stile di vita. I ricercatori ritengono che la scoperta delle cause genetiche della SLA familiare possa portare ad una migliore comprensione di ciò che accade in tutte le forme della malattia.

Esiste una vasta eterogeneità nelle cause genetiche della SLA familiare, ma le forme di SLA familiare e sporadica hanno somiglianze nelle loro caratteristiche patologiche e cliniche (sono clinicamente indistinguibili), suggerendo una convergenza degli eventi cellulari e molecolari che portano alla degenerazione dei motoneuroni.

Oggi conosciamo i quattro geni principali coinvolti nell’insorgenza della SLA (SOD1, TDP-43, FUS, C9orf72) e più di altri 15 geni minori (ALS2, SETX, VAPB, FIG4, ERBB4, MATR3, ANG, OPTN, VCP, UBQLN2, CHMP2B, PFN1, hNRPA1 A2/B1, TUBA4A, NEK1, UNC12A, ANXA11). Le mutazioni identificate fino ad oggi sono responsabili di circa il 70% dei casi familiari e di circa il 12% dei casi sporadici (Robert H. Brown and Ammar Al‑Chalabi, N Engl J Med 2017;377:162-72).

La scoperta di nuovi geni nella SLA dal 1990. From Robert H. Brown and Ammar Al‑Chalabi, N Engl J Med 2017;377:162-72.

A partire dal 2010, grazie alla nuove tecnologie di analisi del DNA, la velocità con la quale nuovi geni correlati alla SLA sono stati identificati è notevolmente aumentata. Anche alcuni progetti sostenuti da Fondazione AriSLA hanno contribuito negli ultimi 5 anni all’identificazione di 6 degli ultimi 10 geni causativi della malattia.

I principali geni che causano la SLA

C9ORF72. Questo gene, scoperto nel 2011, è la causa genetica più comune della SLA (il suo nome si riferisce alla posizione di una “cornice di lettura aperta” sul cromosoma 9). Le mutazioni in questo gene rappresentano tra il 25% e il 40% di tutti i casi di SLA familiare (a seconda della popolazione) e anche circa il 4% -6% dei casi sporadici. Questo gene causa anche un’altra malattia neurodegenerativa, chiamata demenza frontotemporale (FTD). Alcune persone con questo gene posso sviluppare sintomi solo di SLA, alcuni solo di FTD, e alcuni avranno sintomi di entrambi i disturbi. In che modo questo gene sia causa della SLA è ancora sconosciuto ed è oggetto di una grande quantità di ricerche.

Cu/Zn Superossido Dismutasi 1 (SOD1). Le mutazioni di Cu/Zn Superossido Dismutasi 1 sono state descritte per la prima volta nel 1993 e SOD1 è stato il primo gene noto causare la SLA. Rappresenta circa il 10% delle forme di SLA familiare, ovvero dall’1,5 al 2% di tutti i casi di SLA. Come le mutazioni di SOD1 causino la SLA non è ancora completamente noto. È chiaro che la malattia non è dovuta solo alla mancanza di funzione della proteina, dal momento che la cancellazione del gene in modelli animali non causa la malattia. Invece, la proteina sembra assumere qualche nuova funzione tossica, possibilmente correlata ad un aumento della tendenza delle proteine SOD1 mutate ad assemblarsi e formare aggregati nei neuroni motori. È anche possibile che SOD1 causi la SLA attraverso la sua azione su cellule vicine ai motoneuroni, chiamate astrociti. Gli astrociti sono cellule gliali che circondano i motoneuroni, fornendo loro supporto e nutrimento, e la mutazione di SOD1 può compromettere la loro capacità di farlo.

TDP-43. TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) è stata collegata alla SLA nel 2008. Il suo ruolo fisiologico è quello di legare l’RNA, la molecola che ha la funzione di tradurre il DNA in proteine. Le mutazioni nel gene TDP-43 fanno sì che la proteina cambi localizzazione nei motoneuroni, spostandosi dal nucleo, dove normalmente si trova, al citoplasma (l’ambiente che circonda il nucleo), dove si assembla in aggregati che possono essere visti sotto il microscopio. Anche nella SLA non causata da mutazioni di TDP-43, la proteina si ritrova in questi aggregati, suggerendo il suo possibile ruolo in molte forme di SLA.

FUS. Nel 2008 è stato scoperto che anche il gene Fused in sarcoma (FUS) gioca un ruolo nell’insorgenza della SLA. Come TDP-43, è anch’esso un gene che codifica per una proteina legante l’RNA e può svolgere un ruolo fisiologico simile nella cellula. FUS e TDP-43 possono, infatti, lavorare insieme per svolgere le loro normali funzioni.

Fonte: www.mndassociation.org e www.alsa.org

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