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Progetto attivo: EPOSS

EPOSS
Eritripoietina nella SLA :studio sulla sicurezza e l’efficacia.

L'eritropoietina (EPO) è una delle molecole neuroprotettive più interessanti. Si tratta di un fattore trofico multifunzionale prodotto principalmente dal rene, fegato e sistema nervoso. EPO ed il suo recettore (EPOr) si trovano nei neuroni, astrociti e cellule di Schwann e la loro espressione risulta aumentata durante l'ipossia. Studi preclinici hanno mostrato che la somministrazione di EPO ricombinante umana (rhEPO) è efficace nel prevenire l'apoptosi neuronale e la degenerazione assonale. L'apoptosi viene inibita attraverso l’aumento dell’espressione di Bcl-xL mediante l'attivazione del fattore di trascrizione NFkB e la fosforilazione di JAK2. La neuroprotezione assonale è mediata dall’aumento di EPOr e dalla produzione di EPO endogena da parte delle cellule di Schwann, indotta da ossido nitrico (NO). Questi effetti possono essere riprodotti tramite la somministrazione di rhEPO. Nel cervello, EPO può stimolare l'angiogenesi ed il trasporto di ossigeno attraverso la proliferazione e la migrazione delle cellule progenitrici endoteliali (EPC), la regolazione di VEGF e la produzione di NO. Questi meccanismi sono probabilmente coinvolti nella protezione neuronale. Studi preclinici e clinici hanno indicato un potenziale ruolo neuroprotettivo di rhEPO nella SLA. Il nostro recente studio pilota su 23 pazienti ha suggerito che rhEPO potrebbe rallentare il decorso della malattia. La dose di 40.000 U i.v. che abbiamo somministrato per due settimane è stata scelta per ragioni di sicurezza. Tuttavia, dosi più elevate potrebbero garantire una più forte neuroprotezione nei pazienti, come suggerito da alcuni studi preclinici. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di rhEPO somministrato a dosi più elevate in soggetti non anemici.
Il nostro primo obiettivo è quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità di rhEPO dato a 40.000, 80.000, 120,000 U , attraverso iniezioni sc o i.v. per 16 settimane in 50 pazienti affetti da SLA. La sicurezza dovrà essere analizzata, controllando gli effetti connessi con l'attività eritropoietica della rhEPO. Le dosi saranno ridotte a seconda dei valori di ematocrito e di emoglobina. Il decorso della malattia e la qualità della vita saranno monitorati attraverso la scala ALSFRS-R e il questionario di McGill.
Il nostro secondo obiettivo è quello di indagare se la rhEPO è in grado di modulare l‘EPC, la VEGF e i livelli di NO. Cambiamenti in questi potenziali biomarcatori dell’attività neuroprotettiva della rhEPO possono dare informazioni sulla sua efficacia biologica e sul dosaggio ottimale.
Il terzo obiettivo è quello di valutare la quota di rhEPO che è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB) nei pazienti affetti da SLA. La sua efficacia neuroprotettiva dipende dalla biodisponibilità ed è noto che la rhEPO necessita di chaperons selettivi per attraversare la BEE intatta. Tuttavia, non si sa fino a che punto questo meccanismo si verifichi. I risultati del progetto forniranno informazioni utili per la futura fase III dei trial clinici

Il Team di Ricerca:

Principal Investigator: