Progetto attivo: IMMUNALS
IMMUNALS.
Ruolo patogenetico e possibile utilizzo clinico dell'asse CCL2/CCR2 nella regolazione delle risposte immunitarie nella SLA.
Il Progetto
La SLA è una malattia progressiva del motoneurone che è invariabilmente fatale nel giro di pochi anni e per la quale non esiste finora nessun trattamento. Anche se la sua eziopatogenesi non è stata completamente chiarita, sempre maggiori evidenze sperimentali da modelli murini indicano che una risposta immunitaria innata può giocare un ruolo nella progressione della malattia. La comprensione del ruolo della neuroimmunità nella SLA è perciò importante per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. è stato osservato che la chemochina CCL2/MCP-1 è uno dei primi marcatori di infiammazione rilevabili nel midollo spinale di un modello murino di malattia familiare (topi SOD1G93A) prima della degenerazione dei motoneuroni. Poiché questa chemochina ha il ruolo di mobilizzare e reclutare monociti/macrofagi e linfociti che esprimono il suo recettore CCR2, è stato ipotizzato che queste cellule possano essere inizialmente reclutate per creare un ambiente protettivo intorno ai neuroni motori danneggiati, anche se durante il corso della malattia queste cellule immunitarie possono passare ad un fenotipo tossico che porta ad un'accelerazione della patologia. Le chemochine, oltre alla loro funzione chemiotattica, possono portare alla polarizzazione dei leucociti da uno stato tossico ad uno stato protettivo e mobilitazione del midollo osseo. Dati preliminari indicano che il recettore di CCL2, CCR2, è meno espresso nei monociti dei topi SOD1G93A, analogamente a quanto accade nei pazienti con SLA sporadica facendo ipotizzare un ridotto reclutamento di queste cellule nel tessuto nervoso danneggiato. Questo progetto ha dunque lo scopo di comprendere il ruolo dell'asse CCL2/CCR2 nell'induzione e nel mantenimento della risposta immunitaria nella SLA, con un approccio translazionale che coinvolge l'analisi sia nei pazienti affetti da SLA che nei topi SOD1G93A). Il progetto si basa sulla collaborazione di due gruppi di ricerca di base con competenza complementare , esperti di SLA e di immunologia e di un gruppo di clinici. L'obiettivo è quello di determinare se la minore espressione di CCR2 in linfociti e monociti, che si riscontra sia nei topi SOD1G93A che nei pazienti affetti da SLA sporadica, alteri la capacità di queste cellule di rispondere a CCL2 in termini di mobilizzazione dal midollo osseo, di attrazione verso il motoneurone danneggiato e di polarizzazione verso un fenotipo antiinfiammatorio citoprotettivo. Infine, si valuterà se inducendo la sovraespressione di CCR2 in cellule immunitarie periferiche sia possibile migliorare la loro capacità di homing nel midollo spinale dei topi SOD1G93A e avere un impatto sulla progressione della malattia, fornendo le basi scientifiche per un potenziale intervento terapeutico.
Il Team di Ricerca:
Principal Investigator:
Caterina Bendotti
Istituto di ricerche Farmacologiche “Mario Negri”
E mail: caterina.bendotti@marionegri.it
Collaboratori:
- Giovanni Ferrara: Analisi biochimica e trattamenti.
- Ilaria Caron: Supervisore del PhD student reclutato per la RT-PCR, immunoistochimica e comportamento animale.
Partner 1:
Massimo Locati
Fondazione Humanitas per la Ricerca (FHR)
E-mail: massimo.locati@humanitasresearch.it
Collaboratori:
- Raffaella Bonecchi: Responsabile degli esperimenti in vivo. Esperta della biologia delle chemochine e monociti. FHR e Università degli Studi Milano
- Marinos Kallikourdis: Responsabile degli esperimenti in vivo. Esperto della biologia delle T cell. FHR e Università degli Studi Milano
Partner 2:
Gabriele Mora
Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS
E-mail: gabriele.mora@fsm.it
Collaboratori:
KALLIOPI MARINOU AKTIPI: Patients enrolment and blood samples collection, FSM.
Totale contributo richiesto: euro 247.000
