Progetto attivo: PRALS
PRALS
Il recettore P2X7 nella Sclerosi Laterale Amiotrofica
Il Progetto
Una caratteristica patologica della Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS) è la neuroinfiammazione. Le evidenze ottenute in modelli animali della malattia suggeriscono che la morte motoneuronale non sia “cell-autonomous” e che venga potenziata da cellule non-neuronali attraverso una risposta infiammatoria, la quale accelera la progressione della patologia. L’analisi dei tessuti sia di pazienti SLA sporadici che familiari rivela una marcata neuroinfiammazione, dominata dalla microglia. Le cellule microgliari sono considerate le cellule immunitarie del Sistema Nervoso Centrale e forniscono la prima linea di difesa per qualsiasi danno si verifichi. Esse controllano costantemente l’ambiente e vengono attivate da un vasto numero di stimoli, spesso derivanti da neuroni danneggiati nelle vicinanze. Tra questi fattori, i nucleotidi purinici/pirimidinici sono il principale innesco per l’attivazione microgliare e giocano un ben noto ruolo pro-infiammatorio, legandosi ai recettori purinergici ionotropi come P2X e metabotropici come P2Y. Recentemente sono emerse convincenti evidenze relative al coinvolgimento dei recettori purinergici nella SLA familiare e sporadica. In particolare il sottotipo recettoriale P2X7 è stato trovato sovra-espresso nella microglia attivata del midollo spinale di pazienti SLA. Recenti risultati pubblicati dal nostro gruppo hanno indicato un potenziamento generale della trasmissione purinergica in un modello microgliare di SLA, che riflette l’aumentata risposta infiammatoria e l’effetto tossico esercitato da nucleotidi extracellulari sui motoneuroni. Attraverso l’uso di selettivi ligandi purinergici, abbiamo inoltre identificato il sottotipo recettoriale P2X7 come il principale effettore nell’esacerbazione dell’azione neurotossica della microglia. Sulla base di questi risultati, si propone di esplorare una nuova strategia purinergica che potrebbe essere efficace nell’interferire con l’attivazione microgliare e con il danno motoneuronale nella SLA ed utile a comprendere i meccanismi di azione neurotossica di questi recettori in modelli cellulari microgliali e neuronali di SLA. In particolare lo scopo del progetto sarà quello di inibire il sottotipo recettoriale P2X7 attraverso manipolazione genica e farmacologica del modello murino di SLA (hSOD-G93A) e decodificare i meccanismi dell’azione tossica di questi recettori in modelli cellulari microgliali e neuronali di SLA. Dato che gli eventi neuroinfiammatori si riscontrano in tutti i casi di SLA, i risultati ottenuti da questo studio potrebbero essere facilmente traslati alla grande maggioranza delle forme di SLA, che sono prevalentemente sporadiche. Quindi, con il conseguimento dei risultati attesi si chiariranno il ruolo e i meccanismi dell’alterata trasmissione del recettore P2X7; si miglioreranno la condizione patologica nei modelli animali; si identificheranno ligandi purinergici come possibili composti farmacologici utili nella SLA. Questi risultati saranno di impatto sia per la conoscenza degli aspetti molecolari e clinici dei recettori purinergici e della SLA, sia per l’identificazione di possibili nuovi pathways che permettano di rallentare la progressione delle forme sporadiche e familiari della malattia.
Il Team di Ricerca
Principal Investigator:
Nadia D’Ambrosi
Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare,
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR)
e-mail: n.dambrosi@hsantalucia.it
Partner 1:
Mauro Cozzolino
Lab. di Neurochimica,
Centro di Neurobiologia Sperimentale
Fondazione Santa Lucia IRCCS,
Università di Roma “Tor Vergata,” Roma, Italia.
e-mail: mcozzolino@unisa.it
Partner 2.
Patrizia Popoli
Direttore della Ricerca, Capo della sezione
(Farmacologia del Sistema Nervoso Centrale),
Dipartimento di ricerca terapeutica e valutazione dei farmaci
Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italia.
e-mail: patrizia.popoli@iss.it
Avanzamento progetto
Anno 1
Anno 2
Anno 3
Contributi AriSLA erogati:
Progetto adottato da:
