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La carenza di un enzima, la ciclofillina A, è implicata nell’insorgenza della SLA

Sull’autorevole rivista scientifica Brain studio realizzato presso l’Istituto Mario Negri e la Città della Salute di Torino che apre a nuovi scenari terapeutici.

Milano, 7 gennaio 2022Lo studio, effettuato presso l’Istituto Mario Negri di Milano e la Città della Salute di Torino, ha messo in luce uno dei meccanismi che provoca la SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica), dimostrando che la carenza di un enzima (la ciclofillina A) nelle cellule è implicata nell’insorgenza della malattia. La SLA è una grave malattia neurodegenerativa progressivamente invalidante che colpisce individui adulti, caratterizzata dalla compromissione dei motoneuroni (le cellule responsabili della contrazione dei muscoli volontari) di tutto il corpo, fatto che conduce alla paralisi dei muscoli volontari fino a coinvolgere anche quelli respiratori.

Studi precedenti avevano già evidenziato che la maggioranza dei pazienti affetti da SLA presentano anomalie in una proteina che si accumula nelle cellule, la proteina TDP-43, che ha un ruolo importante nel metabolismo dell’RNA (molecola implicata in vari ruoli biologici di codifica, decodifica, regolazione ed espressione dei geni) e se mutata causa la SLA. Il nuovo studio, condotto su modelli animali e pazienti, ha evidenziato che l’enzima ciclofillina A (PPIA), è fondamentale per il corretto funzionamento di TDP-43. In particolare, l’assenza di PPIA nel modello animale induce una malattia neurodegenerativa che è simile alla SLA ed i pazienti SLA hanno generalmente bassi livelli di questo enzima.

Lo studio, appena pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale Brain, è stato disegnato e coordinato da Valentina Bonetto dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS con il gruppo di ricerca del Centro regionale esperto per la SLA (CRESLA) dell’Ospedale Molinette della Città della Salute di Torino e Dipartimento di Neuroscienze Università di Torino, coordinato dal professor Andrea Calvo. A finanziare la ricerca sono stati principalmente la Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica di Regione Lombardia (Progetto TRANS-ALS) e il Ministero della Salute (Progetto di Ricerca Finalizzata GR-2018-12365614).

“Abbiamo osservato – spiega Laura Pasetto dell’Istituto Mario Negri, primo autore del lavoro – che quando PPIA è assente il modello animale sviluppa i sintomi della SLA con demenza frontotemporale, cioè una progressiva disfunzione motoria, disinibizione ed alterazioni del comportamento in associazione alla morte dei motoneuroni ed alterazioni di TDP-43”. “Questi dati sono in accordo – aggiunge Valentina Bonetto con quanto visto in un gran numero di pazienti SLA con e senza demenza frontotemporale che mostrano di essere carenti di PPIA”.

“Inoltre, abbiamo identificato un paziente SLA con una rara mutazione nel gene PPIA – spiega Andrea Calvo (in foto), del CRESLA della Città della Salute di Torino e Dipartimento di Neuroscienze Università di Torino – che rende la proteina disfunzionale. Questa mutazione, pur non rappresentando una causa comune di SLA, è importante perché ci dà delle indicazioni su quali possano essere i processi cellulari alterati nei pazienti”.

“La mutazione, le evidenze sui pazienti e quelle sul modello animale vanno tutte verso la stessa direzione, cioè che nella SLA le funzioni protettive di PPIA sono deficitarie – conclude Valentina Bonetto – quindi come prospettiva futura abbiamo pensato di sviluppare un approccio terapeutico che miri a ripristinare queste funzioni. Ora dobbiamo tornare in laboratorio e valutare se questa è la strada giusta per fermare l’insorgenza e la progressione della malattia. Se così fosse sarebbe un primo passo importante verso lo sviluppo di una terapia per la SLA”.

La notizia arriva subito dopo l’annuncio da parte della Fondazione Italiana di ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA) che il progetto di ricerca preclinica della dottoressa Bonetto su PPIA (GATTALS) è tra quelli selezionati dal Bando AriSLA 2021 ed ha ricevuto anche un contributo dall’Associazione “Io Corro con Giovanni”.

Lo studio GATTALS’, che vede come partner la dott.ssa Manuela Basso del Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (CIBIO), Università degli Studi di Trento, si pone l’obiettivo di verificare in modelli preclinici di malattia (uno di SLA e uno di SLA con demenza frontotemporale) l’efficacia di un approccio di terapia genica, che permette di ridurre la tossicità legata a TDP-43. In particolare, verrà indotta una forma specifica dell’enzima (la PPIA acetilata) nei due modelli murini e saranno valutati gli effetti prodotti sull’aggregazione di TDP-43 e sull’insorgenza e la progressione della malattia.

Defective cyclophilin A induces TDP-43 proteinopathy: implications for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Laura Pasetto, Maurizio Grassano, Silvia Pozzi, Silvia Luotti, Eliana Sammali, Alice Migazzi, Manuela Basso, Giovanni Spagnolli, Emiliano Biasini, Edoardo Micotti, Milica Cerovic, Mirjana Carli, Gianluigi Forloni, Giovanni De Marco, Umberto Manera, Cristina Moglia, Gabriele Mora, Bryan J. Traynor, Adriano Chiò, Andrea Calvo, Valentina Bonetto. Brain, 2021;

https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awab333

 

Per ulteriori informazioni:

Daniela Abbatantuono   (Mob. +39 339 608 39 53); Email: daniela.abbatantuono@marionegri.it

Laura Generali  (Mob. +39 3470038063); Email: laura.generali@marionegri.it

Communication & Media Relations – Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS

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Pierpaolo Berra (Mob. +39 335 1222559); Email: pberra@cittadellasalute.to.it

Ufficio Stampa della AOU Città della Salute e della Scienza di Torino.

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