GRANULOPATHY – Il coinvolgimento nella SLA dei guardiani dell’omeostasi delle proteine

GRANULOPATHY – Il coinvolgimento nella SLA dei guardiani dell’omeostasi delle proteine

PARTNER

Angelo Poletti, Università degli Studi di Milano (DiSFeB) (CEND)

Cristina Cereda, IRCCS Istituto Neurologico Nazionale Mondino, Pavia

Jessica Mandrioli, UO Neurologia, Nuovo Ospedale Civile Sant’Agostino Estense, Modena

VALORE

299.585 euro 

DURATA

36 mesi

AMBITO DI RICERCA

Ricerca di base

BACKGROUND

Nei motoneuroni dei pazienti affetti da SLA sono presenti aggregati che contengono proteine che legano l’RNA, le quali influenzano la formazione e il disassemblaggio e/o rimozione dei granuli da stress (GS), densi aggregati citoplasmatici composti da proteine e RNA che appaiono quando la cellula è sotto stress. Anche alterazioni a livello del sistema di controllo di qualità proteico influiscono sulla formazione, composizione e disassemblaggio dei GS, contribuendo alla progressione della SLA. Scopo del progetto è stato quello di studiare i meccanismi molecolari che portano all’accumulo di GS contribuendo a causare tossicità e morte cellulare e di verificare se e come il sistema di controllo di qualità proteico influenzi la conversione dei GS in aggregati simili a quelli che si accumulano nei pazienti.

OBIETTIVI

Il progetto ha dimostrato che proteine danneggiate possono accumularsi nei GS causandone la conversione da uno stato dinamico funzionale ad uno stato “aggregato” disfunzionale. Inoltre, sono state individuate proteine chiamate chaperoni molecolari che, facilitando la degradazione di proteine mal ripiegate e mutate, comprese le proteine associate alla SLA, impediscono il loro accumulo nei GS, mantenendone il dinamismo e funzionalità.
Inducendo l’espressione e la funzionalità di queste chaperoni e di proteine che mediano il processo di autofagia (rimozione selettiva di componenti cellulari danneggiati) sono stati ottenuti effetti benefici in modelli cellulari di SLA.
Questo meccanismo identificato potrebbe influenzare anche la funzionalità di altri organelli senza membrana, la cui formazione è fondamentale per la riposta cellulare e adattamento allo stress.

E’ stato individuato meccanismo in grado di facilitare la rimozione delle proteine danneggiate, garantendo il corretto disassemblaggio dei granuli da stress.

 

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