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GRANULOPATHY – Il coinvolgimento nella SLA dei guardiani dell’omeostasi delle proteine
GRANULOPATHY – Il coinvolgimento nella SLA dei guardiani dell’omeostasi delle proteine
PRINCIPAL INVESTIGATOR
PARTNER
Angelo Poletti, Università degli Studi di Milano (DiSFeB) (CEND)
Cristina Cereda, IRCCS Istituto Neurologico Nazionale Mondino, Pavia
Jessica Mandrioli, UO Neurologia, Nuovo Ospedale Civile Sant’Agostino Estense, Modena
VALORE
299.585 euro
DURATA
36 mesi
AMBITO DI RICERCA
Ricerca di base
BACKGROUND
Nei motoneuroni dei pazienti affetti da SLA sono presenti aggregati che contengono proteine che legano l’RNA, le quali influenzano la formazione e il disassemblaggio e/o rimozione dei granuli da stress (GS), densi aggregati citoplasmatici composti da proteine e RNA che appaiono quando la cellula è sotto stress. Anche alterazioni a livello del sistema di controllo di qualità proteico influiscono sulla formazione, composizione e disassemblaggio dei GS, contribuendo alla progressione della SLA. Scopo del progetto è stato quello di studiare i meccanismi molecolari che portano all’accumulo di GS contribuendo a causare tossicità e morte cellulare e di verificare se e come il sistema di controllo di qualità proteico influenzi la conversione dei GS in aggregati simili a quelli che si accumulano nei pazienti.
OBIETTIVI
Il progetto ha dimostrato che proteine danneggiate possono accumularsi nei GS causandone la conversione da uno stato dinamico funzionale ad uno stato “aggregato” disfunzionale. Inoltre, sono state individuate proteine chiamate chaperoni molecolari che, facilitando la degradazione di proteine mal ripiegate e mutate, comprese le proteine associate alla SLA, impediscono il loro accumulo nei GS, mantenendone il dinamismo e funzionalità.
Inducendo l’espressione e la funzionalità di queste chaperoni e di proteine che mediano il processo di autofagia (rimozione selettiva di componenti cellulari danneggiati) sono stati ottenuti effetti benefici in modelli cellulari di SLA.
Questo meccanismo identificato potrebbe influenzare anche la funzionalità di altri organelli senza membrana, la cui formazione è fondamentale per la riposta cellulare e adattamento allo stress.
E’ stato individuato meccanismo in grado di facilitare la rimozione delle proteine danneggiate, garantendo il corretto disassemblaggio dei granuli da stress.