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SPLICEALS – Indagine sull’interazione tra la proteina FUS e una proteina coinvolta nella regolazione della maturazione dell’RNA nella SLA
SPLICEALS – Indagine sull’interazione tra la proteina FUS e una proteina coinvolta nella regolazione della maturazione dell’RNA nella SLA
PRINCIPAL INVESTIGATOR
Mauro Cozzolino, Istituto di Farmacologia Traslazionale, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma
PARTNER
Nadia D’Ambrosi, Dipartimento di Biologia, Università di Roma Tor Vergata
Gianluca Cestra, Istituto di Biologia e Patologia Molecolare, CNR, Roma
VALORE
160.000 euro
DURATA
32 mesi
AMBITO DI RICERCA
Ricerca di base
BACKGROUND
Tra i diversi meccanismi coinvolti nell’insorgenza e progressione della SLA, negli ultimi anni è emerso un difetto importante nella regolazione dello splicing alternativo dell’RNA, cioè il processo attraverso il quale, mediante un diverso arrangiamento degli esoni (regioni di RNA codificanti), da uno stesso gene possono derivare diverse proteine, dette isoforme. Numerose evidenze hanno suggerito che FUS, una proteina mutata in alcune forme di SLA familiare, sia coinvolta nello splicing alternativo dell’RNA. Il gruppo di ricerca ha valutato l’impatto delle mutazioni della proteina FUS sullo splicing alternativo di una proteina che appartiene alla famiglia delle hnRNP, che regolano la composizione e il metabolismo dell’RNA, al fine di modularne la trascrizione in proteine. È stato inoltre studiato la relazione funzionale tra FUS e hnRNP attraverso l’uso di modelli cellulari e animali come quello di Drosophila.
OBIETTIVI
Il progetto ha verificato in quale modo le alterazioni del sistema che regola la composizione degli RNA sono implicate nelle forme di
SLA con mutazioni di FUS.
E’ stato identificato un nuovo meccanismo coinvolto nella neurodegenerazione indotta dalla mutazione del gene FUS.
La proteina mutata che ne deriva causa alterazioni nella regolazione dello splicing alternativo di hnRNP A2/B1, una proteina che regola la composizione e il metabolismo dell’RNA, innescando una cascata di alterazioni che può condurre alla morte dei motoneuroni. I risultati sono stati ottenuti sia su cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti con SLA sia su modelli animali di SLA (Drosophila e modello murino)