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StressFUS – Alterazioni della risposta allo stress nei motoneuroni dei pazienti SLA che esprimono la proteina FUS mutata
StressFUS – Alterazioni della risposta allo stress nei motoneuroni dei pazienti SLA che esprimono la proteina FUS mutata
PRINCIPAL INVESTIGATOR
Alessandro Rosa, Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin”, Sapienza Università “La Sapienza”, Roma
VALORE
60.000 euro
DURATA
12 mesi
AMBITO DI RICERCA
Ricerca di base
BACKGROUND
Diverse proteine che legano l’RNA (molecola implicata nella decodifica, regolazione ed espressione dei geni) sono coinvolte nell’insorgenza della SLA, come ad esempio la proteina FUS, implicata in alcune forme familiari della malattia. La maggior parte delle mutazioni di questo gene associate alla SLA altera la localizzazione cellulare della proteina FUS, che si ritrova all’interno di aggregati citoplasmatici che si formano in risposta ad uno stress cellulare (granuli da stress).
OBIETTIVI
Lo scopo principale di questo progetto pilota è stato quello di identificare gli RNA a cui si lega la proteina FUS nel motoneurone umano, per comprendere se questi bersagli di FUS svolgano un ruolo nella risposta allo stress. Utilizzando linee di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da fibroblasti di pazienti con SLA portatori di mutazioni di FUS è stato scoperto che questa mutazione provoca un cambiamento importante negli RNA legati da questa proteina. In particolare, la proteina FUS mutata ha tra i suoi bersagli le proteine ELAV, proteine che mediano l’espressione genica e che sono presenti esclusivamente nei neuroni, con funzioni importanti nella formazione e mantenimento del sistema nervoso.
Questo legame provoca un’alterazione nei livelli di proteina ELAV e la formazione, nel citoplasma, di granuli contenenti anche FUS mutata, in particolare in condizioni di stress ossidativo. Questi risultati suggeriscono che la formazione di inclusioni sia innescata dall’aumento anomalo dei livelli di ELAV causata dalla presenza della proteina FUS mutata e favorita dallo stress cellulare.
La scoperta di questo nuovo meccanismo patologico nei motoneuroni di pazienti con SLA potrà favorire la progettazione di nuove strategie terapeutiche.