SUMOsolvable – Mantenere la solubilità di TDP-43: un nuovo approccio per il trattamento della SLA

SUMOsolvable – Mantenere la solubilità di TDP-43: un nuovo approccio per il trattamento della SLA

PARTNER

Emanuele Buratti, International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB), Trieste

Alessandro Rosa, Università degli Studi La Sapienza, Roma

VALORE

240.000 euro 

DURATA

36 mesi

AMBITO DI RICERCA

Ricerca di base

BACKGROUND

La presenza di aggregati della proteina TDP-43 rappresenta una caratteristica comune sia delle forme sporadiche che di quasi tutte le forme familiari (ad eccezione delle forme SLA-SOD1). TDP-43 risiede nel nucleo cellulare, ma in seguito a stress trasloca nel citoplasma dove si localizza in complessi composti da RNA e proteine chiamati granuli da stress (SG); l’induzione cronica di SG porta all’aggregazione di TDP-43 e causa effetti neurotossici. Le cause per cui TDP-43 aggrega e i meccanismi molecolari alla base di tale fenomeno non sono ancora noti. Sia la mancanza di TDP-43 nucleare che la sua aggregazione citoplasmatica potrebbero essere coinvolti nella SLA e trattamenti in grado di ripristinare la sua localizzazione nucleare e solubilità potrebbero avere importanti risvolti terapeutici.  

Come molte proteine TDP-43 può subire delle modificazioni chimiche attraverso l’aggiunta di alcuni gruppi funzionali in grado di ampliare la funzionalità complessiva della proteina. Tra le diverse modifiche post-traduzionali di TDP-43 vi è la coniugazione con SUMO1 e SUMO2/3. Questa modificazione chiamata SUMOilazione ha diversi ruoli regolatori nei confronti della proteina bersaglio (ad esempio ne regola la stabilità, il trasporto e l’interazione con altri substrati) ed è anche implicata nella regolazione della sua solubilità, sebbene questi meccanismi siano ancora poco compresi. Risultati preliminari del gruppo di ricerca hanno mostrato la presenza di TDP-43 sumoilato all’interno degli SG e in modelli cellulari hanno riscontrato una minore propensità all’aggregazione della proteina se modificata con SUMO2/3.  

OBIETTIVI
  • Studiare se e come la SUMO2/3-ilazione di TDP-43 sia in grado di mantenerne la solubilità in condizioni di stress, come questa modificazione influenzi la sua aggregazione e la funzionalità nel metabolismo dell’RNA 
  • Verificare in cellule neuronali e motoneuroni da cellule iPS derivate da pazienti con SLA se la SUMO2/3-ilazione di TDP-43 sia collegata alle alterazioni della funzionalità e della dinamica degli SG e possa avere un ruolo patologico.  
  • Testare se composti naturali siano in grado di potenziare la SUMO2/3-ilazione di TDP-43, aumentarne la solubilità e promuoverne la successiva degradazione. 

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