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Target-RAN – Identificazione di piccole molecole in grado di modulare il processo anomalo di traduzione delle sequenze ripetute dovuto a mutazioni del gene C9ORF72
Target-RAN – Identificazione di piccole molecole in grado di modulare il processo anomalo di traduzione delle sequenze ripetute dovuto a mutazioni del gene C9ORF72
PRINCIPAL INVESTIGATOR
Alessandro Provenzani, Centro di Biologia Integrata, Università degli Studi di Trento
PARTNER
Angelo Poletti, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano
VALORE
240.000 euro
DURATA
36 mesi
AMBITO DI RICERCA
Ricerca di base
BACKGROUND
Molte malattie neurologiche e neuromuscolari, come le forme di SLA legate a mutazione del gene C9ORF72 e la Demenza Frontotemporale (C9-ALS/FTD), sono causate da diversi tipi di espansioni di sequenze ripetute del DNA.
Queste espansioni ripetute possono essere tradotte in modo anomalo nelle cellule mediante un processo non canonico chiamato traduzione di tipo RAN, che da un lato altera il processamento dell’RNA in proteine e dall’altro porta alla produzione di piccole proteine tossiche. Si ritiene che l’inibizione di questo meccanismo aberrante possa essere efficace nel ritardare l’insorgenza e la progressione della SLA
OBIETTIVI
Il progetto ha studiato come bloccare la tossicità dovuta alla mutazione C9ORF72 che genera piccole proteine tossiche. Per questo ha investigato l’efficacia di migliaia di piccole molecole con un’analisi miniaturizzata per identificare dei candidati capaci di ridurre la tossicità indotta dalla traduzione di tipo RAN di C9ORF72 e caratterizzare il loro meccanismo di azione in modelli cellulari.
Inoltre è stata valutata l’azione delle molecole più efficaci in cellule staminali pluripotenti indotte differenziate in motoneuroni
o in cellule muscolari ed evidenziando gli aspetti molecolari che guidano la traduzione RAN per suggerire nuove strategie terapeutiche.