29 marzo 2023 – Sono stati recentemente pubblicati sulla rivista ‘International Journal of Molecular Sciences’ i risultati del progetto di ricerca ‘circRNALS’, selezionato con il Bando AriSLA 2017, che ha studiato alcuni meccanismi alla base del processo neurodegenerativo che concorrono allo sviluppo di una forma di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) particolarmente aggressiva causata da una rara mutazione del gene FUS, chiamata P525L.
Il gruppo di ricerca coordinato dalla prof.ssa Mariangela Morlando presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “C. Darwin” della Sapienza Università di Roma ha identificato uno specifico sottogruppo di RNA circolari (o circRNA) la cui espressione, localizzazione e funzione risultano alterate solo in presenza di questa specifica mutazione del gene FUS. Gli RNA circolari sono molecole di RNA fondamentali per la cellula perché coinvolti nella modulazione dell’espressione genica. Nella SLA sono state identificate numerose alterazioni del metabolismo di diverse classi di RNA e la scoperta del coinvolgimento di questa nuova classe aggiunge informazioni rilevanti per la comprensione dei meccanismi cellulari patologici.
“Gli RNA circolari – spiega la prof.ssa Morlando – sono molecole particolarmente interessanti, sia per la loro caratteristica forma circolare, sia perché presenti principalmente nel tessuto nervoso. Alterazioni di specifici sottogruppi di circRNA sono state già descritte anche in altre malattie neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer”.
“Lo studio della struttura e della localizzazione cellulare di questi RNA circolari in motoneuroni umani generati in vitro – ha proseguito la ricercatrice – ha suggerito che potessero svolgere un’attività regolatoria dell’espressione di diversi geni coinvolti nella neuroprotezione, nel riparo del danno al DNA e nel controllo delle funzioni assonali e sinaptiche. Questi processi sono fondamentali per il normale ed efficiente funzionamento dei motoneuroni ed infatti risultano alterati nella SLA”.
Il lavoro di ricerca ha inoltre rivelato come l’alterazione degli RNA circolari identificati fosse strettamente specifica per la mutazione FUS P525L. La prof.ssa Morlando ha sottolineato che “non viene, infatti, riscontrata la medesima alterazione né in presenza di altre mutazioni di FUS, né nei modelli cellulari delle forme di SLA sporadica analizzate. Questo indica che le diverse mutazioni della proteina FUS, così come le diverse alterazioni cellulari presenti nella SLA sporadica, portano alla degenerazione neuronale mediante meccanismi differenti, che possibilmente coinvolgono anche specifici sottotipi di RNA circolari”.
In conclusione, i risultati emersi contribuiscono alla comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questa complessa patologia e indirizzano verso ulteriori approfondimenti sul coinvolgimento e sulla specificità di alterazione degli RNA circolari nelle varie forme di SLA, suggerendo anche un possibile utilizzo degli RNA circolari come biomarcatori per una più precisa classificazione della malattia.
