DNL343

DNL343 è una piccola molecola che funziona attivando EIF2B, un complesso proteico coinvolto nella produzione delle proteine. In risposta allo stress cellulare, le cellule sopprimono la produzione di EIF2B, portando a una riduzione della produzione proteica e alla formazione di granuli di stress – piccoli aggregati di proteine e molecole di RNA messaggero (mRNA). L’mRNA è la molecola intermedia derivata da DNA che guida la produzione della proteina. Mentre i granuli di stress sono in genere disassemblati una volta che lo stress iniziale è superato, nelle persone con SLA questo non avviene e i granuli da stress persistono nel tempo. La mancanza eliminazione di questi granuli da stress è associata all’aggregazione tossica di diverse proteine, tra cui TDP-43, caratteristica presente nelle cellule della maggior parte delle persone affette da SLA.

Mediante l’attivazione di EIF2B ci si aspetta che DNL343 ripristini la sintesi proteica, disperda gli aggregati di TDP-43 e migliori la sopravvivenza delle cellule nervose.

In particolare, la terapia è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Questa membrana altamente selettiva regola strettamente quali sostanze del flusso sanguigno possono entrare nel sistema nervoso centrale.

2020-2021 – Lo studio clinico di fase 1 (NCT04268784) condotto in adulti sani presso il Centre for Human Drug Research (CHDR) di Leida, Paesi Bassi, ha dimostrato che il DNL343 è stato generalmente ben tollerato fino a 14 giorni di dosaggio. Un secondo studio di Fase 1 a centro singolo (NCT04581772), condotto in Nuova Zelanda e completato a giugno 2021, ha valutato gli effetti della formulazione e del cibo sulla sicurezza e sulla farmacocinetica di DNL343 in 31 uomini e donne sani.

2021-2023 – Lo studio clinico di fase 1b (NCT05006352), randomizzato in doppio cieco, placebo-controllato, sta valutando in Olanda e negli Stati Uniti, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di DNL343 in un massimo di 30 adulti con SLA i cui sintomi sono iniziati negli ultimi tre anni.

I partecipanti vengono assegnati casualmente a una dose orale bassa o alta di DNL343 o a un placebo, somministrato quotidianamente per 28 giorni. Tutti coloro che completano questa parte potranno ricevere la terapia per 18 mesi nella fase di estensione open-label dello studio.

Il farmaco è stato aggiunto alle sperimentazioni in corso presso l’HEALEY ALS Platform, che sta testando più terapie contemporaneamente per accelerare lo sviluppo di potenziali trattamenti.

I risultati hanno dimostrato che la somministrazione orale di DNL343 una volta al giorno è ben tollerata e hanno mostrato un’ampia penetrazione nel liquido cerebrospinale (CSF). Inoltre, nei campioni di sangue dei partecipanti allo studio è stata osservata una forte inibizione dei biomarcatori associati alla via di risposta allo stress integrata.

2023-2025 – E’ attualmente in corso uno studio clinico di Fase 2/3 con DNL343  all’interno dell’HEALEY ALS Platform (NCT05842941). Sono coinvolti circa 240 partecipanti per valutare la sicurezza e l’efficacia del DNL343 come potenziale trattamento della SLA. Questo regime prevede l’analisi di biomarcatori e il prelievo opzionale di liquido cerebrospinale (CSF) per valutare gli effetti del DNL343.

Ai partecipanti viene somministrata una dose di DNL343 o di placebo per via orale una volta al giorno per 24 settimane.

Ultimo aggiornamento: agosto 2024