DNL343

DNL343 è una piccola molecola che funziona attivando EIF2B, un complesso proteico coinvolto nella produzione delle proteine. In risposta allo stress cellulare, le cellule sopprimono la produzione di EIF2B, portando a una riduzione della produzione proteica e alla formazione di granuli di stress – piccoli aggregati di proteine e molecole di RNA messaggero (mRNA). L’mRNA è la molecola intermedia derivata da DNA che guida la produzione della proteina. Mentre i granuli di stress sono in genere disassemblati una volta che lo stress iniziale è superato, nelle persone con SLA questo non avviene e i granuli da stress persistono nel tempo. La mancanza eliminazione di questi granuli da stress è associata all’aggregazione tossica di diverse proteine, tra cui TDP-43, caratteristica presente nelle cellule della maggior parte delle persone affette da SLA.

Mediante l’attivazione di EIF2B ci si aspetta che DNL343 ripristini la sintesi proteica, disperda gli aggregati di TDP-43 e migliori la sopravvivenza delle cellule nervose.

In particolare, la terapia è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Questa membrana altamente selettiva regola strettamente quali sostanze del flusso sanguigno possono entrare nel sistema nervoso centrale.

2020/2021 – Lo studio clinico di fase 1 (NCT04268784) condotto in adulti sani presso il Centre for Human Drug Research (CHDR) di Leida, Paesi Bassi, ha dimostrato che il DNL343 è stato generalmente ben tollerato fino a 14 giorni di dosaggio. Un secondo studio di Fase 1 a centro singolo (NCT04581772), condotto in Nuova Zelanda e completato a giugno 2021, ha valutato gli effetti della formulazione e del cibo sulla sicurezza e sulla farmacocinetica di DNL343 in 31 uomini e donne sani.

2021/2023 – Lo studio clinico di fase 1b (NCT05006352), randomizzato in doppio cieco, placebo-controllato, sta valutando in Olanda e negli Stati Uniti, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di DNL343 in un massimo di 30 adulti con SLA i cui sintomi sono iniziati negli ultimi tre anni.

I partecipanti vengono assegnati casualmente a una dose orale bassa o alta di DNL343 o a un placebo, somministrato quotidianamente per 28 giorni. Tutti coloro che completano questa parte potranno ricevere la terapia per 18 mesi nella fase di estensione open-label dello studio.

Il farmaco è stato recentemente aggiunto alle sperimentazioni in corso presso l’HEALEY ALS Platform, che sta testando più terapie contemporaneamente per accelerare lo sviluppo di potenziali trattamenti. L’azienda sta ora progettando una sperimentazione clinica di Fase 2/3 con DNL343  presso l’HEALEY ALS Platform.

Dai primi dati analizzati si è visto che la molecola è generalmente ben tollerata nei pazienti e penetra ampiamente nel sistema nervoso centrale. Il trial dovrebbe concludersi nel dicembre 2023.

Un altro farmaco di Denali per la SLA, chiamato DNL788, è attualmente testato in uno studio clinico di fase 2 (NCT05237284) sponsorizzato da Sanofi, partner di Denali nello sviluppo della terapia.

Ultimo aggiornamento: settembre 2022