DNL788

DNL788 è una piccola molecola in grado di attraversare la barriera ematoencefalica per raggiungere il cervello che ha l’obiettivo di inibire RIPK1 . RIPK1 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1) è coinvolto in processi che influenzano sia la sopravvivenza cellulare che la morte cellulare programmata. La sua sovra-attivazione è associata ad una anormale attività della microglia (le cellule immunitarie del sistema nervoso centrale) e alla morte delle cellule nervose. I livelli e l’attività di RIPK1 sono stati rilevati significativamente aumentati nel midollo spinale dei pazienti affetti da SLA.

2021 – In un precedente studio di Fase 1 sponsorizzato da Sanofi (NCT04982991) che ha coinvolto 14 adulti cinesi e giapponesi sani, tre dosi crescenti di SAR443820 hanno dimostrato di essere generalmente ben tollerate e di legarsi efficacemente all’enzima RIPK1. Sulla base di questi risultati, Sanofi ha lanciato lo studio HIMALAYA.

2022/2025 – Lo studio di Fase 2 randomizzato in doppio cieco, palcebo-controllato, soprannominato HIMALAYA (NCT05237284), sta reclutando circa 260 adulti in siti negli Stati Uniti, Belgio, Francia, Germania e Paesi Bassi a cui è stata diagnosticata la SLA negli ultimi due anni per valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia DNL788.

Il trial è disegnato in due parti per valutare la sicurezza della terapia, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l’efficacia nei pazienti affetti da SLA. La farmacocinetica studia come il farmaco viene assorbito, distribuito ed eliminato dall’organismo, mentre la farmacodinamica si occupa degli effetti che questo ha sull’organismo.

Nella prima parte dello studio i partecipanti saranno assegnati casualmente al gruppo che riceverà due volte al giorno, per 24 settimane (quasi sei mesi) il trattamento o a quello placebo. I pazienti che completano la prima parte potranno accedere alla seconda parte di estensione dello studio, in cui tutti riceveranno la terapia per circa un anno e mezzo.

L’obiettivo principale del trial HIMALAYA è la valutazione dei cambiamenti nella disabilità funzionale utilizzando la scala funzionale ALSFRS-R alla fine della prima parte dello studio, e la valutazione combinata dello stato funzionale e della sopravvivenza alla settimana 52 (circa un anno). Gli obiettivi secondari includono cambiamenti nella funzione polmonare, forza muscolare, stato di salute segnalato dal paziente, e i livelli ematici della catena leggera del neurofilamento, un biomarcatore di danno neuronale, così come misure di sicurezza e farmacologiche. La sperimentazione dovrebbe concludersi nell’aprile 2025, e i primi dati preliminari potrebbero essere disponibili alla fine del 2024.

SAR443820 ha ricevuto l’approvazione per la fast track l’anno scorso dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della SLA, allo scopo di accelerare lo sviluppo clinico della terapia e la revisione normativa.

A metà del 2020 Denali Therapeutics e Sanofi hanno annunciato la terminazione degli studi clinici dell’inibitore DNL747 a favore di un composto forse più efficace, DNL788, per malattie neurodegenerative come la SLA, l’Alzheimer e sclerosi multipla. DNL747 si è dimostrato sicuro e ben tollerato in due studi clinici con pazienti con SLA e Alzheimer, ma essendo necessaria per l’efficacia desiderata una dose più elevata, il farmaco non è utilizzabile perché causerebbe tossicità cronica.

Il composto alternativo, DNL788, sembra avere un profilo superiore, essendo migliore nel bloccare il suo bersaglio a dosi simili, potenzialmente evitando gli effetti collaterali visti a dosi elevate di DNL747.

DNL747 è stato studiato contro il placebo in due trial di fase 1b, una in SLA (NCT03757351) ed una in Alzheimer (NCT03757325).

Ultimo aggiornamento: settembre 2022