Terapie sperimentali nel mondo

Numerose evidenze sperimentali indicano che i mitocondri e lo stress ossidativo giocano un ruolo importante nella patogenesi della SLA. La richiesta energetica dei neuroni è molto elevata e alterazioni dei mitocondri, le centrali energetiche della cellula, possono causare un aumento dello stress ossidativo e la morte neuronale.

La neuroinfiammazione sembra giocare un ruolo rilevante nella patogenesi della SLA e per questa ragione numerosi composti che agiscono sul sistema immunitario sono stati proposti per il trattamento della malattia.

In circa il 10% dei casi, la SLA è causata direttamente da un errore genetico, chiamato mutazione. Le mutazioni possono indurre la cellula a produrre troppo poca o troppa proteina, oppure una proteina difettosa. Esiste una vasta eterogeneità nelle cause genetiche della SLA familiare. I quattro geni principali coinvolti nell’insorgenza della malattia sono SOD1, TDP-43, FUS e C9orf72. Attualmente si stanno studiando strategie per limitare l’espressione delle proteine mutate, principalmente attraverso l’utilizzo di anticorpi contro le forme alterate della proteina stessa oppure attraverso l’uso di oligonucleotidi antisenso (ASO), brevi sequenze in grado di legarsi all’RNA messaggero, l’intermediario che trasporta l’informazione contenuta nei geni per produrre le proteine, per bloccare la sintesi della proteina mutata.

L’aggregazione di proteine anomale associata alla riduzione del loro processo di eliminazione, si ipotizza siano tra i meccanismi alla base dell’insorgenza della SLA. L’aggregazione di proteine ripiegate in modo errato all’interno della cellula avviene quando il fisiologico sistema di degradazione delle proteine della cellula viene sopraffatto, o per un eccesso di carico o per alterazioni patologiche del suo funzionamento.

Le protein-chinasi sono enzimi che giocano un ruolo importante nel coordinare all’interno delle cellule funzioni complesse come il ciclo, la morte cellulare e l’infiammazione. Come terapia per la SLA sono stati proposti diversi inibitori delle protein-chinasi.

Il trattamento con fattori neurotrofici, molecole coinvolte nella crescita assonale o che intervengono sopprimendo l’attività di neurotossine, è stato testato in diversi trial clinici per migliorare la sopravvivenza e la funzionalità dei neuroni.

Numerosi composti sono stati testati negli anni per il loro effetto sull’eccitossicità, un fenomeno di tossicità neuronale conseguente all’esposizione a concentrazioni relativamente alte di glutammato. Il fenomeno risulta particolarmente importante perché il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio a livello del Sistema Nervoso Centrale. Tutte le molecole agiscono riducendo direttamente il rilascio di glutammato oppure agendo su determinati recettori e canali che ne aumentano la rimozione.

Sebbene le pubblicazioni in merito ad un’attivazione di Retrovirus K (HERV-K) in sottogruppi di pazienti con SLA siamo discordanti e non si sia ancora fatta completa chiarezza sull’impatto che l’aumento di espressione di antigeni virali ha sull’insorgenza e sulla progressione della malattia, negli anni sono stati attivati alcuni studi clinici con antivirali.

Le Cellule Staminali costituiscono un importante settore di studio per il trattamento della SLA. Più che per sostituire in motoneuroni persi, le cellule staminali trapiantate potrebbero agire con funzione di supporto alla sopravvivenza dei motoneuroni esistenti. Esistono diversi tipi di cellule staminali con diverse caratteristiche:
– Le cellule staminali mesenchimali (MSC) sono cellule staminali che possono essere isolate da diversi tessuti adulti, come il midollo osseo e il tessuto adiposo. L’ipotesi è che queste cellule agiscano rilasciando fattori protettivi in grado di favorire la sopravvivenza dei neuroni ed in questo modo siano capaci di rallentare la progressione della malattia alleviandone i sintomi. La sicurezza legata a terapie che utilizzano MSC è ancora da confermare e rimane un’importante questione di dibattito all’interno della comunità scientifica.
– Le cellule staminali neurali (NSC) possono essere isolate da tessuti fetali post-mortem ed espanse in laboratorio. Queste cellule hanno la capacità di differenziarsi in astrociti, le cellule di supporto del sistema nervoso centrale, ma anche in neuroni.
– Le cellule staminali ematopoietiche (CSE) sono precursori delle cellule del sangue residenti nel midollo osseo, che possono essere recuperate anche da sangue periferico.
– Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono cellule staminali generate artificialmente a partire da una cellula somatica adulta (come i fibroblasti o cellule della pelle, o come le cellule del sangue) mediante l’introduzione di specifici geni. Queste cellule sono per molti aspetti simili alle cellule staminali embrionali. Le iPSC offrono grandi speranze nel campo della medicina rigenerativa perché possono essere differenziate nella maggior parte dei tipi cellulari di un organismo. Inoltre, tra i modelli in vitro, la tecnologia delle cellule iPSC rappresenta uno strumento utile per lo studio della SLA e per lo sviluppo e lo screening di nuove possibili terapie. Attualmente numerosi studi stanno valutando l’utilizzo delle iPSC come modello di malattia sia per lo studio dei meccanismi che sottendono alla malattia sia per verificare l’efficacia di nuovi trattamenti.

Molti studi clinici hanno l’obiettivo di ridurre alcuni sintomi della malattia, come crampi, spasticità (un disturbo che consiste nell’eccessivo e anomalo aumento del tono muscolare) o alterazioni emotive.